動態增強磁共振成像對靜脈畸形硬化治療中硬化劑選擇的參考價值

夏志鵬，袁 瑛，楊 希，顧 豪，林曉曦#，陶曉峰#

1.上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院放射科，上海200011；2. 上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院整復外科，上海200011

靜脈畸形（venous malformations，VMs）是最常見的一種先天性血管畸形，是胚胎生長過程中靜脈系統發育受阻的結果[1]。它的發病率為1/5 000 ～1/2 000，患病率則高達1%[2-3]；可發生于全身任何部位，以頭頸部最多見，軀干四肢次之[4-5]。VMs 出生即伴隨，且可隨軀體成長進行性增長，不會自行消退，可以導致患者的外觀畸形及功能受損，嚴重者甚至危及生命[6-8]。硬化治療是治療VMs 的主要手段[9]，目前用于治療的硬化劑多種多樣，不同硬化劑的安全性和有效性也不盡相同。MRI 由于其具有多參數、多序列成像及極高的軟組織分辨率等優勢，已被越來越廣泛地應用于VMs 的診斷及治療的研究中。其中動態增強磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）可以動態監測對比劑從血管進入病變組織的情況，從而反映組織內血流灌注狀態，而VMs 內的血流特征與硬化劑的選擇及預后息息相關。本研究旨在探討術前DCE-MRI 對VMs 硬化治療時硬化劑選擇的輔助價值，以達到精準治療的目的，提高療效的同時，減少并發癥的產生。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018 年1 月—2019 年6 月在上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院接受治療的VMs 患者。病例納入標準：①初次就診，之前未接受過任何形式的治療。②根據臨床病史、體格檢查及影像學檢查，并行局部穿刺靜脈造影確診為VMs。③有完整的影像學資料，術前均接受DCE-MRI檢查。排除標準：①DCE-MRI 圖像質量差，偽影嚴重，影響數據的測量。②VMs 病灶伴有其他脈管畸形（如動靜脈畸形或淋巴管畸形等）。最終本次研究共納入患者56 例，根據術中具體使用硬化劑種類，將患者分為2 組：單純泡沫硬化劑組（聚多卡醇+博來霉素）與無水乙醇組（術中泡沫硬化劑療效不佳，換用無水乙醇治療）。

1.2 檢查方法

所有患者均采用3.0T 德國西門子Magnetom Verio MR掃描儀，頭頸部病灶使用頭加頸部線圈，四肢軀干病灶使用腹部線圈，掃描序列如下。

1.2.1 頭頸部 常規軸位T1 加權成像（T1 weighted imaging，T1WI）： 重 復 時 間（time of repetition，TR）620 ms， 回 波 時 間（time of echo，TE）8.2 ms， 層 厚3 mm。壓脂軸位T2 加權成像（T2 weighted imaging，T2WI）：TR 4 500 ms，TE 83 ms，層厚4 mm。壓脂冠狀位T2WI：TR 4 000 ms，TE 94 ms，層厚3 mm。軸位容積插值屏氣檢查（volume interpolated breath-hold examination，VIBE）DCE 序列：TR 5.53 ms，TE 1.71 ms，層厚3 mm，平均激勵次數為1，翻轉角度9°，采集8 個時相，每期15 s

1.2.2 四 肢 軀 干 T1WI：TR 600 ms，TE 12 ms，層 厚3 mm。壓脂軸位T2WI：TR 5 500 ms，TE 67 ms，層厚4 mm。壓脂冠狀位T2WI：TR 5 000 ms，TE 68 ms，層厚3 mm。DCE 序列：TR 6.95 ms，TE 2.47 ms，層厚3 mm，平均激勵次數為1，翻轉角度9°，采集20 個時相，每期15 s。

1.2.3 MR 增強掃描對比劑 對比劑均采用釓噴酸葡甲胺（Gd-DTPA），劑量0.1 mmol/kg，速率3 mL/s，動態增強掃描第1 個時相結束后即刻靜脈注射對比劑，并在對比劑注射完成后用同樣速率繼續推注10 mL 生理鹽水以確保注射器內無對比劑殘留。

1.3 圖像分析

由3 位具有5 年以上MRI 診斷經驗的放射科醫師采用盲法進行數據的采集。根據病灶邊界清晰和局限與否，將其分為局限型和彌散型：局限型指病灶邊界清晰且范圍局限，彌散型指病灶邊界模糊或范圍彌散。在壓脂軸位T2WI 上測量病灶最大橫截面的長徑及寬徑，在壓脂冠狀位T2WI 病灶最大層面上測量病灶的最大垂直直徑，記為病灶的高。記錄有無靜脈石。同時利用Syngo Verio3.0 工作站，使用Mean Curve 軟件對動態增強圖像進行分析，在DCE-MRI 后處理中勾畫感興趣區域（region of interest，ROI）面積，預先設定面積為50 ～100 mm2，將強化峰值最高的ROI 所對應的時間信號強度曲線（time-intensity curve，TIC）作為病灶的TIC。病灶的體積=1/6π×長×寬×高[10]，增強百分比（peak enhancement percentage，Epeak） = （Speak-S0） /S0，最大強度時間率（maximum intensity time ratio，MITR） = （Speak-S0） /Tpeak[11]；S0為對 比劑團 注前的信號強度，Speak為對比劑團注后腫瘤組織達到的最大信號強度，Tpeak為對比劑團注后腫瘤組織達到強化峰值的時間。上述定量參數均采用測量3 次后取其平均值的計算 方法。

1.4 治療方式

所有患者均接受靜脈麻醉，根據術前MRI 圖像標記病灶部位，用7 號頭皮針經皮穿刺可見暗紅色靜脈血緩慢流出，擠壓病灶可快速流出，以判斷到達畸形血管團中；然后接120 cm 延長管緩慢推注造影劑碘克沙醇（通用電氣藥業有限公司，上海）行數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）檢查，見靜脈竇顯影，證實與MRI 所顯示病灶一致。術者均首先根據病灶充盈顯影時造影劑的量，向病灶內單獨、等量注入泡沫硬化劑，由3%聚多卡醇（Kreussler，德國）4 mL、博萊霉素（浙江海正藥業股份有限公司）15 mg，液氣比=1:4，Tessari法[12]制備。注射完畢后即刻透視，如病灶竇腔造影劑無殘留，則治療完畢；如泡沫硬化劑在病灶內充盈效果較差，泡沫在病灶內停留時間短，很快流出，病灶竇腔內造影劑殘留較多，則換用無水乙醇治療。經頭皮針向病灶內先注入0.25%利多卡因3 mL，再緩慢推注無水乙醇（單次治療最大劑量不超過0.5 mL/kg，10 min 內不超過0.1 mL/kg）。

1.5 統計學分析

使用SPSS 25.0 進行統計學分析，符合正態分布的定量資料用x—±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的定量資料用中位數及四分位間距表示，組間比較采用秩和檢驗；定性資料采用頻數表示，組間比較采用χ2檢驗。對相關指標進行單因素及多因素Logistic回歸分析，并對有意義指標做受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者及病灶的一般特征

56 例患者中，單純使用泡沫硬化劑者40 例，改用無水乙醇者16 例。2 組患者的病灶分型、Epeak及MITR 差異有統計學意義（均P=0.000），而性別、年齡、病灶部位、治療前病灶體積及有無靜脈石的差異無統計學意義（均P＞0.05）（表1）。

表1 2 組患者一般臨床資料比較Tab 1 Clinical characteristics of the two groups

2.2 單因素Logistic 回歸分析結果

單因素Logistic 回歸分析結果顯示，病灶分型、Epeak及MITR 這3 項指標與單純泡沫硬化劑治療是否有效有關（均P＜0.05），而年齡、性別、病灶部位、治療前體積及有無靜脈石這5 項指標與此無關（均P＞0.05）（表2）。表明當病灶呈彌散型、具有較高的Epeak或MITR 值時，泡沫硬化劑療效不佳的風險較大，建議選用無水乙醇治療，代表性病例見圖1 和圖2。

表2 單因素Logistic 回歸分析Tab 2 Univariate Logistic regression analysis

圖1 一例9 歲右側顳肌VMs 女性患兒接受單純泡沫硬化劑治療Fig 1 VMs of the right temporalis muscle in a 9-year-old female treated with foam sclerotherapy only

圖2 一例11 歲左頸部VMs 女性患兒改用無水乙醇治療Fig 2 VMs of the left neck in a 11-year-old female treated with subsequent ethanol

2.3 多因素Logistic 回歸分析結果

以最終使用的硬化劑種類為因變量，上述3 個單因素分析有統計學意義的參數為自變量進行多因素Logistic 回歸分析，發現MITR（OR=3.076，95%CI1.217 ～7.774）及病灶分型（OR=19.588，95%CI1.179 ～325.431）仍具有統計學意義（均P＜0.05）（表3）。

表3 多因素Logistic 回歸分析Tab 3 Multivariate Logistic regression analysis

2.4 ROC 曲線分析結果

對MITR 及病灶分型進行單因素ROC 曲線分析，MITR ROC 曲線的cut-off 值為2.64，敏感度為93.8%，特異度為80.0%，曲線下面積（area under curve，AUC）為0.947（95%CI0.890 ～1.000）。病灶分型的ROC 曲線的敏感度為60.0%，特異度為96.7%，AUC 為0.844（95%CI0.734 ～0.953）。兩者的聯合ROC 曲線敏感度為93.8%，特異度為90%，AUC 為0.969（95%CI0.929 ～1.000）（圖3）。

圖3 MITR、病灶分型及兩者聯合判斷有效的硬化劑種類的ROC 曲線Fig 3 ROC curves of MITR, lesion classification, and combined model to determine the effective sclerosant

3 討論

本研究發現VMs 患者術前MRI 檢查尤其是DCEMRI 可以提示患者血管內硬化劑治療時是否適合泡沫硬化劑治療，通過常規MRI 檢查確定的病灶分型和DCE-MRI獲得的MITR 值均是硬化劑種類選擇的獨立預測因子。

目前，血管內硬化治療因其微創、作用溫和、起效快等優點已成為目前VMs 最主要的治療方式。本研究所納入的VMs 患者采用了2 種臨床上最典型和常用的硬化劑來治療，即博來霉素聯合聚多卡醇的泡沫硬化劑和無水乙醇。無水乙醇作為液體硬化劑的傳統代表，被認為是目前最有效、復發率最低的硬化劑。Yakes 等[13]指出無水乙醇在治療低流速的脈管畸形時，有效率高達96%或98%，然而它作為強效硬化劑帶來出色療效的同時，也帶來了更多嚴重的并發癥，如明顯腫脹、鄰近組織及神經損傷、深靜脈血栓、溶血、肺血管痙攣等。而博來霉素與十四烷基硫酸鈉等較溫和的泡沫硬化劑可以在局部麻醉下進行治療，療效雖不及無水乙醇，但并發癥的發生率明顯減低[14-15]。 與液體硬化劑相比，泡沫硬化劑具有與血管壁接觸時間更長、血藥濃度更低的優點。2014 年發布的《歐洲慢性靜脈疾病硬化治療指南》[16]建議用泡沫硬化療法代替液體療法來治療VMs。因此，依據指南建議，本研究所有VMs患者均首選泡沫硬化劑治療，如泡沫硬化劑在病灶內充盈效果較差，病灶竇腔內造影劑殘留較多，則繼而改用無水乙醇治療。

Carqueja 等[17]發現，MRI 影像上邊界模糊的VMs，硬化治療的效果比邊界清楚的VMs 要差，需要更多的治療次數及更多劑量的硬化劑。本研究中我們亦發現邊界模糊或范圍彌散的彌散型病灶采用泡沫硬化劑效果不佳。究其原因可能與彌散型病灶內常有更多增粗、畸形的靜脈，病灶內血流速度更快有關。因為硬化劑的治療效果取決于硬化劑對組織作用的強弱，以及硬化劑在血管腔內的存留量及存留時間[18]。當病灶內血流速度較快時，泡沫硬化劑由于其黏度較低、瞬時破壞力不足，所以在病灶內停留時間短，不能很好地填充病灶，導致療效不佳，此時則應換用無水乙醇繼續治療。

病灶內血流速度的快慢是影響術者選擇硬化劑的關鍵因素。對于病灶內的血流情況的了解，需要術者在術中觀察竇腔內造影劑的廓清情況，根據經驗去判斷血流速率快慢。丁語等[19]曾提出根據Puig 分型來大致評估流速。但是這些評價方式都較為主觀，依賴于術者的經驗，無法量化評價指標，且都為有創的術中評價，無法用于術前確定治療方案、預測療效及選擇合適的麻醉方式。DCE-MRI是利用病變組織與正常組織微循環狀態差異的原理，動態監測對比劑從血管進入病變組織的情況，而目標區域每個體素信號值強度的變化即可反映組織內血流灌注狀態[11]。目前DCE-MRI 已被廣泛應用于肝臟、乳腺、前列腺等部位良惡性腫瘤的研究[20-22]，但在脈管畸形方面應用較少。由DCE-MRI 序列可以生成一系列半定量參數，其中的Epeak可以反映腫瘤整體血管的密度和通透性，其值越大，血流越豐富。MITR 可以反映腫瘤內滋養血管的數量，由于VMs 主體即為異常的靜脈血管，因此病灶內對比劑信號的增強也可以反映出病灶內的血流量和血容量變化。Epeak和MITR 都是在腫瘤攝取對比劑階段獲得的，描述了對比劑向腫瘤輸送的速度和強度，從而可以定量反映出病灶內的血流動力學特征[23]。本次研究中我們采用DCEMRI 反映病灶內的血流動力學特征，結果顯示當病灶為彌散型且MITR＞2.64 時，泡沫硬化劑的療效往往不佳，此時更適宜選用無水乙醇治療。此方法相較于術中的經驗性評估及單純的Puig 分型更為客觀，可以幫助術者在術前更為充分地了解病灶灌注情況，為選取合適的麻醉方式及硬化劑提供參考，減少不必要的藥物使用，提高療效的同時減少并發癥的產生，達到精準治療的目的。

本研究仍然存在幾點不足：第一，本研究為單中心的回顧性研究，且樣本量相對較少，我們將開展前瞻性研究進一步驗證本研究的結果。第二，在DCE-MRI 圖像后處理中采用手動勾畫ROI 的方法，較易受研究者主觀因素的影響，造成偏倚；為了減小這種影響，我們采用多次測量取平均值、控制勾畫面積大小、取強化峰值最高TIC 曲線的方法盡可能降低其影響，得到最能代表病灶血流量的參數值。

綜上所述，VMs 的病灶分型和DCE-MRI 的MITR參數是患者血管內硬化治療硬化劑選擇的獨立預測因子。VMs 患者的術前DCE-MRI 檢查可以幫助提前了解病灶內血流動力學特點，輔助臨床醫師選擇泡沫硬化劑或以無水乙醇為代表的液體硬化劑治療，為患者制定個體化治療方案，提高治療的有效性和減少并發癥。

參·考·文·獻

[1] Colletti G, Ierardi AM. Understanding venous malformations of the head and neck: a comprehensive insight[J]. Med Oncol, 2017, 34(3): 42.

[2] 國際血管聯盟中國分部血管畸形專家委員會. 靜脈畸形中國專家共識[J]. 介入放射學雜志, 2019, 28(4): 307-311.

[3] 陳勇. 面頸部靜脈畸形的硬化治療現狀[J]. 臨床口腔醫學雜志, 2019, 35(1): 55-58.

[4] 李國文, 古善智, 黃滿平, 等. 聚桂醇泡沫硬化劑治療靜脈畸形效果與安全性評價[J]. 介入放射學雜志, 2018, 27(7): 680-684.

[5] Braswell L, Richter G. Management of venous malformations[J]. Facial Plast Surg, 2012, 28(6): 603-610.

[6] Fowell C, Verea Linares C, Jones R, et al. Venous malformations of the head and neck: current concepts in management[J]. Br J Oral Maxillofac Surg, 2017, 55(1): 3-9.

[7] Seront E, Vikkula M, Boon LM. Venous malformations of the head and neck[J]. Otolaryngol Clin N Am, 2018, 51(1): 173-184.

[8] Olivieri B, White CL, Restrepo R, et al. Low-flow vascular malformation pitfalls: from clinical examination to practical imaging evaluation: part 2, venous malformation mimickers[J]. AJR Am J Roentgenol, 2016, 206(5): 952-962.

[9] Gurgacz S, Zamora L, Scott NA. Percutaneous sclerotherapy for vascular malformations: a systematic review[J]. Ann Vasc Surg, 2014, 28(5): 1335-1349.

[10] James CA, Braswell LE, Wright LB, et al. Preoperative sclerotherapy of facial venous malformations: impact on surgical parameters and long-term followup[J]. J Vasc Interv Radiol, 2011, 22(7): 953-960.

[11] Khalifa F, Soliman A, El-Baz A, et al. Models and methods for analyzing DCEMRI: a review[J]. Med Phys, 2014, 41(12): 124301.

[12] Cavezzi A, Tessari L. Foam sclerotherapy techniques: different gases and methods of preparation, catheterversusdirect injection[J]. Phlebology, 2009, 24(6): 247-251.

[13] Yakes W, Yakes A, Rohlffs F, et al. Current controversies and the state of the art in endovascular treatment of vascular malformations[J]. J Interv Med, 2018, 1(2): 65-69.

[14] Krokidis M, Venetucci P, Hatzidakis A, et al. Sodium tetradecyl sulphate direct intralesional sclerotherapy of venous malformations of the vulva and vagina: report of five cases[J]. Cardiovasc Intervent Radiol, 2011, 34(Suppl 2): S228-S231.

[15] Hage AN, Chick JFB, Srinivasa RN, et al. Treatment of venous malformations: the data, where we are, and how it is done[J]. Tech Vasc Interv Radiol, 2018, 21(2): 45-54.

[16] Rabe E, Breu FX, Cavezzi A, et al. European guidelines for sclerotherapy in chronic venous disorders[J]. Phlebology, 2014, 29(6): 338-354.

[17] Carqueja IM, Sousa J, Mansilha A. Vascular malformations: classification, diagnosis and treatment[J]. Int Angiol, 2018, 37(2): 127-142.

[18] 曾德筠, 廖良忠, 楊維竹. 硬化劑治療頭頸部靜脈畸形臨床療效及作用機制研究[J]. 介入放射學雜志, 2016, 25(12): 1049-1053.

[19] 丁語, 王夢宇, 靳三丁, 等. 無水乙醇和泡沫硬化劑治療兒童四肢靜脈畸形的體會[J]. 介入放射學雜志, 2019, 28(10): 938-941.

[20] Dalmi? MU, Gubern-Mérida A, Vreemann S, et al. Artificial intelligencebased classification of breast lesions imaged with a multiparametric breast MRI protocol with ultrafast DCE-MRI, T2, and DWI[J]. Invest Radiol, 2019, 54(6): 325-332.

[21] 張萍, 湯蘊琦, 李文華, 等. 磁共振成像在早期子宮內膜癌術前分期診斷中的應用[J]. 上海交通大學學報(醫學版), 2011, 31(4): 477-480.

[22] Berman RM, Brown AM, Chang SD, et al. DCE MRI of prostate cancer[J]. Abdom Radiol, 2016, 41(5): 844-853.

[23] 曾燕妮, 張卜天, 王娟婷, 等. DCE-MRI 半定量參數評估骨肉瘤新輔助化療療效的臨床價值[J].中國醫師雜志, 2019, 21(11): 1653-1657.