伴脊髓損傷的晚發型戊二酸尿癥Ⅱ型合并家族性高膽固醇血癥一例報告

徐剛，趙澎△，蔡春泉

戊二酸尿癥Ⅱ型（glutaric aciduria type Ⅱ，GAⅡ），又稱多種酰基輔酶A 脫氫酶缺乏癥，是一種常染色體隱性遺傳性疾病［1］。晚發型患兒可見于學齡前、學齡期等多個年齡段，首要臨床表現為脂肪沉積性肌病。晚發型GAⅡ患者對維生素B2 治療敏感，因此早期診斷及治療尤為重要。本病較為罕見，臨床報道不多，伴腹痛、脊髓損傷的晚發型GAⅡ更為罕見。本文對1例伴腹痛、脊髓損傷的晚發型GAⅡ合并家族性高膽固醇血癥患兒進行回顧性分析，探討該病的臨床表現及遺傳學特點。

1 病例報告

1.1 一般資料 患兒 男，6歲。主因間斷全腹痛1周，加重1 d，于2018年11月10日入院。患兒2～6歲多次發生腹痛。2～4歲前約3次，表現為無誘因突然全腹部疼痛，具體性質不詳，不劇烈，可安慰，持續1～3 h自行緩解，未予特殊處理。4～6 歲間斷出現腹痛，表現同前，每年發作3～4 次。5 歲后癥狀存在進行性加重趨勢，腹痛后出現睡眠增多，發作后當日睡眠約20 h；步行超過200 m 即出現步行姿勢改變，獨走不穩，易跌倒。入院1 d 后出現四肢無力，進行性加重。患兒母親孕2 產1，足月順產，患兒出生體質量3.2 kg，發育適齡；自幼體力、耐力差，食欲不佳。無特殊不良嗜好。患兒父、母親及妹妹均體健；祖父有高膽固醇血癥和心肌梗死病史；曾祖母因心肌梗死去世。體格檢查：體溫37.4 ℃，脈搏115 次/min，呼吸 21 次/min，血壓 95/50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神清，一般情況可，營養中等。心、肺查體未見異常。腹軟，無壓痛及反跳痛。高級神經活動及顱神經檢查未見異常。頸軟。四肢肌張力可，雙上肢肌力4+級，雙下肢肌力4級，肌肉無擠壓痛，雙側跟、膝腱反射未引出，雙巴氏征（±）。雙下肢淺、深感覺對稱存在，雙側跟膝脛試驗穩準。Gower 征陰性；可蹲起，但動作緩慢費力；可獨走，但步態不穩。實驗室檢查：肌酸激酶2 215 U/L（正常參考值24～195 IU/L，下同），肌酸激酶同工酶194 U/L（0～24 U/L），丙氨酸轉氨酶68 U/L（8～40 U/L），天冬氨酸轉氨酶240 U/L（8～40 U/L）；血總膽固醇6.88 mmol/L（0～5.2 mmol/L），低密度脂蛋白膽固醇5.25 mmol/L（0～2.59 mmol/L）。血脂酰肉堿譜分析：丁酰肉堿0.73 μmol/L（0.00～0.44 μmol/L），異 戊 酰 肉 堿 1.50 μmol/L（0.00～0.55 μmol/L），辛酰肉堿1.66 μmol/L（0.00～0.36 μmol/L），十四烯酰肉堿1.13 μmol/L（0.00～0.33 μmol/L）。尿氣相色譜-質譜聯合檢測（GC/MS）：未見異常。胸腰椎MRI 檢查，胸5～12 椎體水平脊髓內可見多發斑片狀稍長T2信號，頸椎、胸椎及腰椎旁肌肉未見脂肪浸潤，見圖1。神經電生理示雙下肢脛神經和腓總神經復合肌肉動作電位（CMAP）波幅降低（20%～40%），雙下肢H反射缺失；脛前肌運動單位電位（MUP）部分時限縮窄，振幅下降。入院后初步診斷為脊髓病，予靜脈滴注免疫球蛋白（IVIG），總量按2 g/kg，并予營養支持、對癥處理。1 d后腹痛癥狀消失；4 d后患兒可獨立行走約5 m，蹲起仍困難。治療2周后始予運動訓練、物理治療等改善粗大運動功能。治療1個月后患兒運動功能大致恢復到此次病程前的水平，遂出院門診隨訪。出院后隨訪5 個月先后3 次查血膽固醇均示顯著增高；上述多種脂酰肉堿復查仍顯示增高；肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶復查均正常。經治療，患兒粗大運動功能評估始終不能達到正常同齡兒水平（GMFM-66：79.9 分）。患兒既往反復腹痛、血脂酰肉堿譜分析示多種脂酰肉堿升高、肌酸激酶及同工酶增高、高膽固醇血癥，應高度懷疑遺傳代謝性疾病的可能。出院后曾2 次復查尿GC/MS，第1 次復查未見異常，出院后5個月第2次復查結果顯示輕度酮尿伴戊二酸略高。根據患兒上述病史及臨床特點，臨床支持考慮晚發型GAⅡ，遂予大劑量維生素B2口服（40 mg/次，每天3次），1個月后運動能力顯著改善（GMFM-66：89 分）。同時進一步建議行全外顯子二代測序助診，并尋找高膽固醇血癥原因。

1.2 基因檢測 經患兒家屬知情同意后，共收集到該家系4例成員靜脈血各2 mL，置于EDTA 抗凝管中，混勻后置于-80 ℃冰箱中保存。將外周血送天津金域醫學檢驗實驗室行全外顯子二代測序，檢測到電子轉運黃素蛋白脫氫酶（electron transfer flavoprotein dehydrogenase，ETFDH）基因和低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）基因發生突變。對家系其他成員外周血DNA中ETFDH基因和LDLR基因相應片段進行Sanger 測序驗證。結果顯示：（1）2個ETFDH基因雜合變異（常染色體隱性遺傳），c.389A＞T，p.（Asp130Val），經Sanger測序驗證為父親雜合攜帶；c.1675＞T，p.（Arg559*），經Sanger測序驗證為母親和妹妹雜合攜帶。（2）LDLR基因雜合突變（常染色體顯性遺傳），c.611G＞A，p.（Cys204Tyr），經Sanger測序驗證為父親雜合攜帶。家系圖見圖2，Sanger測序結果見圖3。

Fig.1 Spinal MRI of the child圖1 脊髓MRI檢查

Fig.2 Family tree of the child圖2 患兒家系圖

2 討論

GAⅡ為常染色體隱性遺傳病，源于ETFDH基因功能缺陷，導致線粒體脂肪酸β 氧化障礙及部分氨基酸分解代謝障礙，腺嘌呤核苷三磷酸合成下降［2-3］。患兒典型病理特征為肝細胞、腎小管上皮細胞和心肌細胞脂肪變性。遲發型在起病年齡和臨床表現上都具有顯著的異質性，常見表現有心肌病、脂肪肝及脂肪累積性肌肉病。本例患兒ETFDH基因存在復合雜合突變，2 個突變c.389A＞T 和 c.1675＞T分別源自其父母，均引起了相應的氨基酸的改變，千人基因組和dbSNP147數據庫均有收錄，經生物信息學軟件驗證，均認為致病性突變可能較大。實驗室檢測顯示患兒血肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶均升高，尿有機酸或血脂酰肉堿譜異常，與既往報道類似［4］。尿GC/MS檢測共3次，經回顧，前2次尿檢留尿前均無劇烈活動，而第3次檢測留取標本前曾有劇烈運動，考慮前2 次檢測假陰性結果與留取尿標本時患兒未處于發作期（感染、腹瀉、劇烈運動后等）有關。

本例患兒出現的間斷全腹痛可能與脊髓損傷后感覺障礙（感覺敏感）有關。脊髓MRI 示胸5～12 椎體水平脊髓內可見多發斑片狀稍長T2信號，考慮為脊髓損傷。近年來脊髓損傷對自主神經的影響受到關注，如胃腸功能異常等［5-6］。晚發型GAⅡ出現胃腸道功能障礙的比例達21.1%［7］。有報道15 歲、23歲及68 歲3 例男性患者存在慢性、間歇性胃腸道功能障礙［8］。晚發型GAⅡ患兒出現全腹痛，即脊髓損傷后胃腸功能紊亂，其發生機制仍需進一步研究。特別需要指出的是，本例患兒出現全腹痛表現比四肢肌力下降提前約 3 年。Fu 等［8］亦報道過類似病例。全腹痛是否為晚發型GAⅡ患兒存在脊髓損傷的前驅癥狀，尚有待進一步研究。

本例患兒及父親均攜帶LDLR基因雜合突變，該基因與家族性高膽固醇血癥相關，呈常染色體顯性遺傳。經驗證，其父及祖父均存在高膽固醇血癥。本例患兒及父親口服阿托伐他汀鈣降脂治療40 余天后，血膽固醇均降至正常，提示他汀類降脂藥對家族性高膽固醇血癥有效。

有報道顯示口服維生素B2（60 mg/d，連續3 周）后，晚發型GAⅡ患者的頸椎、腰骶椎椎旁肌肉脂肪浸潤（MRI所見及肌肉活檢）消失［9］。但本例患兒口服維生素B2前頸椎、胸椎及腰椎旁肌肉未見脂肪浸潤，考慮可能與患兒年齡較小或臨床異質性有關。

晚發型GAⅡ易誤診為肌病、慢性消化道疾病、格林-巴利綜合征等。對于四肢間歇性對稱性運動不耐受或肌力下降（特別是感染、炎癥或劇烈運動后），且病程中伴有慢性胃腸道功能障礙（如嘔吐、腹瀉、腹痛）的患者應注意除外晚發型GAⅡ。該病的治療主要是口服大劑量維生素B2，可明顯改善病情，提高患者的生活質量。