不同年齡組低級別濾泡淋巴瘤的臨床特征及預后分析*

呂柯冰 李鑫 左偉莉 馬會敏 武曉龍 張明智

濾泡淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）是一種起源于濾泡中心B細胞的惡性腫瘤，為惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-cell non-Hodgkin's lymphoma，B-NHL）中常見的類型［1］，占所有淋巴瘤的20%～25%，在歐美國家更為多見［2］。FL 根據成纖維細胞及中心細胞的相對比例分為1級、2級、3A級、3B級和FL 1～2級屬于低級別，病程較長，疾病進展緩慢，不具有FL-3B級的侵襲性臨床特性，因此較少有專門針對低級別濾泡性淋巴瘤的研究［3］。年齡為所有淋巴瘤亞型中一項強有力的不良預后因素，是描述良好風險模型的國際預后指數（FLIPI）和FLIPI-2 的組成部分。在瑞士的一項注冊研究中，Junlén等［4］研究發現FL患者在18～49 歲、50～59 歲、60～69 歲和70 歲以上年齡段的10年相對生存率分別為92%、83%、78%和64%，呈階梯式下降。本研究通過回顧性分析不同年齡組低級別FL 患者臨床評估及管理數據，分析年齡與臨床生存預后的相關性。

1 材料與方法

1.1 病例資料

選取2011年1月至2019年12月鄭州大學第一附屬醫院初治的82 例低級別FL 1～2 級患者的病例資料。剔除標準：FL 1～2 級Ⅲ～Ⅳ期無治療指征的患者；FL 1～2 級單獨接受利妥昔單抗治療的患者；FL 1～2級接受放療的患者。所有患者經病理形態學及免疫組織化學確診。病理診斷符合世界衛生組織（WHO）造血淋巴組織腫瘤分類診斷標準。

1.2 方法

1.2.1 診斷與療效標準 所有患者均采用2016年WHO造血與淋巴組織腫瘤分類標準經病理診斷。療效評估標準參考2020年美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）發布的NHL 指南標準。完全緩解（complete response，CR）及部分緩解（partial response，PR）患者占全部病例數的百分率為客觀緩解率（objective re?sponse rate，ORR）。

1.2.2 治療方法 60 例（73.2%）接受含利妥昔單抗（rituximab，R）的方案化療，包括RCHOP 樣（RCHOP、RCHOPE）方案、RCVP 方案、RFC 方案、REPOCH 方案；22例（26.8%）患者單用化療。

1.2.3 隨訪 通過查閱病例及電話進行隨訪，截至2020年4月或患者死亡時間。隨訪內容包括總生存時間（overall survival，OS）、無進展生存時間（progres?sion-free survival，PFS）。OS 定義為從確診到患者死亡或末次隨訪的時間；PFS定義為從確診開始到發生疾病進展、復發或死亡的末次隨訪時間。截至隨訪結束，82 例患者中7 例死亡，66 例生存，9 例失訪，隨訪率為89%。

1.3 統計學分析

采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。分類變量進行Chi-square檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率比較采用Log-rank檢驗，對影響生存的臨床及病理指標進行單因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

82例低級別FL患者中男性40例、女性42例，男女比為1∶1.05，中位年齡為52（19～84）歲；年齡＜40歲25例（30.5%），40～59 歲25 例（30.5%），≥60 歲32 例（39.0%）；病理分級1級58例、2級24例，比例為2.42∶1。Ann Arbor分期中，臨床分期Ⅰ期8例、Ⅱ期15例、Ⅲ期24例、Ⅳ期35例。59例（72.0%）患者診斷時為晚期疾病，19例（23.2%）患者至少3個結節＞3 cm，8例（9.8%）患者受累結節最大直徑＞7 cm，5例（6.1%）患者消化道受累，21例（25.6%）患者存在骨髓浸潤，ECOG評分＞2分16例（19.5%），Bcl-2表達陰性（＜50%）7例（8.5%），Bcl-6表達陰性（＜70%）14例（17.0%）。實驗室結果：LDH水平升高11例（13.4%），β2-MG升高10例（12.2%），HB降低36例（43.9%），紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）加速9例（11.0%），外周血血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）升高17 例（20.7%）。FLIPI-2評分中低危組（0～1分）51例（62.2%），中危組（2分）16例（19.5%），高危組（≥3分）15例（18.3%），免疫組織化學顯示CD10陽性者多見。在82例可評估初治效果的病例中23例（28.0%）達CR，53例（64.6%）達到ORR。1例（1.2%）發生病理類型轉化，轉化為侵襲性B細胞淋巴瘤。

2.2 年齡與各因素的關系

比較年齡與患者臨床特點、病理學指標及初治效果的關系（表1）。隨著年齡段的上升，患者多見ESR增快（P=0.030）、PLR升高（P=0.029）、Bcl-2表達呈陽性的比例升高（P=0.039）、ECOG評分升高（P=0.020）、預后分層（FLIPI-2）評分升高（P=0.001），且初治效果達到CR的人數比例下降（P=0.041）。在性別、Ann Arbor分期、病理分級、Bcl-6表達、受累結節大小、LDH水平、β2-MG、HB、骨髓受累、初治效果達到ORR方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.3 年齡對低級別FL預后的影響

可隨訪的73例患者的2年、5年OS分別為97.2%和74.1%，2年、5年PFS 分別為91.5%和88.8%（圖1）。根據年齡將患者分為年齡＜40 歲、40～59 歲和≥60 歲3 個組進行分析，5年OS 分別為100%、73.8%和46.5%（P=0.014，圖2A），5年PFS 比較差異無統計學意義（P=0.190，圖2B）。根據化療方案將患者分為利妥昔單抗聯合化療與單用化療組進行分析，5年OS分別為85.7%和69.3%（P=0.004，圖3A）；5年PFS 分別為96.8%和56.3%（P＜0.001，圖3B）；利妥昔單抗聯合化療組中，年齡＜40歲、40～59歲和≥60歲3個組的3年OS 比較差異無統計學意義（P=0.050，圖3C），單用化療組中3 個年齡組3年PFS 分別為100%、75.0%和71.4%（P=0.048，圖3D）。根據Ann Arbor分期將患者分為早期組（Ⅰ+Ⅱ期）與晚期組（Ⅲ+Ⅳ期）進行分析，早期組中年齡＜40歲、40～59歲和≥60歲3個組的5年OS 比較差異無統計學意義（P=0.414，圖4A），晚期組中3 個年齡組的5年OS 分別為100%、88.9%和47.7%（P=0.046，圖4B）。

表1 年齡與患者臨床特點、病理學指標及初治效果的關系

表1 年齡與患者臨床特點、病理學指標及初治效果的關系（續表1）

圖1 73例低級別FL患者OS和PFS的比較

圖2 各年齡組FL患者OS和PFS的比較

圖3 利妥昔單抗聯合化療與單用化療方案患者預后的比較和利妥昔單抗聯合化療與單用化療方案各年齡組預后的比較

圖4 早期和晚期各年齡組FL患者OS的比較

2.4 低級別FL患者生存預后分析

對可能影響低級別FL患者生存的臨床及病理因素進行單因素Logistic回歸分析，低級別FL患者的生存與性別相關（P＜0.05，表2）。在單因素分析中對（P＜0.05）的變量進行Cox回歸模型多因素分析，性別對OS 的影響差異無統計學意義；性別為影響PFS 的唯一危險因素（表3）。

表2 低級別FL患者的單因素分析

表3 低級別FL患者的多因素分析

3 討論

FL為一種常見的惰性非霍奇金淋巴瘤，在中國發病率雖遠低于西方國家，在NHL患者中占22%～35%，但仍存在逐年增加的趨勢［5］。FL典型表現為全身多處無痛性淋巴結腫大，臨床癥狀隱匿，因此患者確診時大多處于晚期，甚至已有結外器官的累及，治療上首選利妥昔單抗聯合化療可有更好的生存獲益。本研究中患者診斷時均存在淋巴結腫大，中位發病年齡為52歲，晚期患者占72.0%，25.6%患者初診即有骨髓浸潤，規律利妥昔單抗聯合化療的患者OS、PFS均顯著高于一般化療組，與前期研究相一致［6-7］。該病具有長達8～10年的中位生存期，但初始治療后易復發，不同患者臨床異質性明顯，預后差異較大［8］。本研究發現患者5年OS、PFS分別為74.1%及88.8%，較既往研究的85.6%及73.6%略有不同，除受地域差異及年齡分布影響外，與入組低級別FL患者區別于高級別FL患者的組織學、分子特征相關［9］。

年齡作為淋巴瘤亞型中重要的陰性預后因素，以60 歲為臨界點已被列入多種預后評分，如濾泡性淋巴瘤的FLIPI 和FLIPI-2，彌漫性大B 細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）的IPI 及套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）的IPI（MIPI）。隨著年齡的增長，患者除疾病更具侵略性外，嚴重并發癥、生理性器官功能障礙、對情緒耐受性差等因素影響預后，另有研究證實合并癥是生存的獨立預后因素，隨著合并癥水平指數的提高，累計死亡率增加［10］。此外，許多老年患者造血儲備減少、肝功能下降、腎小球濾過率降低以及身體脂肪生理性增加均可導致治療過程中藥物毒性的增加、耐受性受損，上述均會帶來預后的惡化。本研究中參考NCCN 指南標準、既往國內外相關試驗年齡分層的同時，結合實際入組患者人數及年齡分布，將低級別FL 患者分為年齡＜40歲、40～59歲和≥60歲3個組，5年OS分別為100%、73.8%和46.5%，差異具有統計學意義，與前期研究趨勢一致。根據化療方案分組，發現單用化療組中年齡＜40歲、40～59歲和≥60歲組的3年OS別為100%、75.0%和71.4%，而利妥昔單抗聯合化療組中（P=0.050）處于臨界值，該組隨年齡段上升OS具有下降的趨勢，但可能由于樣本容量較少，無法說明其差異具有統計學意義。利妥昔單抗維持治療可改善患者OS［11］，本研究結果提示利妥昔單抗可能在一定程度上削弱了年齡對于患者生存預后的不利影響，而在利妥昔單抗應用之前，存在隨年齡段的上升患者生存獲益減少的現象。根據Ann Arbor 分期分組，發現晚期（Ⅲ+Ⅳ期）組中3個年齡亞組的5年OS分別為100%、88.9%和47.7%，早期組（Ⅰ+Ⅱ期）未見此類差異。約80%患者確診時已處于晚期，因此年齡對于絕大多數患者OS的影響值得關注［12］。

本研究單因素分析顯示男性為低級別FL患者的預后不良因素。Junlén 等［4］研究發現，隨著利妥昔單抗用量的增加，男性已成為不良預后因素。2018年美國血液學會（ASH）會議上，一項包括13 項前瞻性臨床研究的綜合性研究也顯示男性患者早期死亡和疾病進展率高［7］。除此之外，在近年研究中已發現PLR除了作為多種實體瘤的獨立預后因素外，與包括FL在內的惡性淋巴瘤的預后也密切相關［13-17］。腫瘤能觸發非特異性炎癥反應，使血小板繼發性升高的同時抑制免疫功能，繼而淋巴細胞數相對減少，抗腫瘤能力下降［18-19］。因此，患者預后隨PLR的增高而變差。本研究提示隨著患者年齡段的上升，PLR升高具有統計學意義，但未得出與其預后相關的結果，可能與入組病例不同、地域差異及治療方案等因素有關。

FL 有高度臨床異質性，患者可以長期處于惰性狀態，部分則會改變病理類型，向侵襲性淋巴瘤轉化。本研究中1例中年男性患者因頸部、腋窩淋巴結腫大起病，各類檢查及活檢后確診為FL Ⅲ期，行“RCVP”方案4個周期后達到穩定狀態，3年后復查結果異常，再次活檢結果顯示為DLBCL。曾有研究提出在臨床特征方面疾病分期及FLIPI 有預測轉化價值［20］，但由于敏感性、特異性不高，目前更多研究試圖探尋分子層面上的細胞遺傳學異常和基因突變對于轉化機制的影響［21］。

綜上所述，本研究發現低級別FL 患者隨著年齡增長生存獲益變差，但未能發現國際公認指標年齡構成獨立的預后影響因素。可能由于本研究樣本量較少，隨訪時間較短，存在樣本地域的偏倚，有待多中心、大樣本的研究優化預后評估價值。