安羅替尼三線治療非小細胞肺癌的臨床效果及安全性分析

孔慶彧

肺癌是目前全球發病率、死亡率最高的惡性腫瘤之一，發病率每年以0.5%的速率遞增，5 年生存率僅有8%～13%［1］。非小細胞肺癌是肺癌最為常見的類型，30%～40%的非小細胞肺癌患者在確診時已進入晚期。晚期肺癌雖然尚能通過放化療控制腫瘤進展，但即便是一線化療方案也存在一定的失敗率，而二線、三線的成功率更低。“腫瘤的生長依賴于血管生成”這一觀點已得到公認，很多惡性腫瘤組織中都存在血管內皮生長因子(VEGF)及其受體的過度表達，這為抗血管生成藥物的研發及靶向治療提供重要的理論基礎。安羅替尼是2018 年才被國家藥品監督管理局批準可用于晚期非小細胞肺癌三線治療的新藥，其屬于酪氨酸激酶抑制劑，能夠通過抑制VEGF 受體、干細胞生長因子受體、血小板源性生長因子受體等發揮抗腫瘤血管生成作用。Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究表明，該藥可有效提高非小細胞肺癌患者的客觀緩解率與疾病控制率，延長無進展生存期［2］。本研究探討了安羅替尼三線治療非小細胞肺癌的臨床效果及安全性，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015 年8 月～2017 年2 月收治的44 例非小細胞肺癌患者，按隨機雙盲法分為研究組與對照組，各22 例。研究組男15 例，女7 例；年齡41～73 歲，平均年齡(57.47±8.13)歲；病理類型：腺癌19例，鱗癌3例。對照組男14例，女8例；年齡43～75歲，平均年齡(55.38±10.44)歲；病理類型：腺癌18 例，鱗癌4 例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。納入標準：①ⅢB～Ⅳ期非小細胞肺癌，至少有1 個可測量靶病灶；②對一、二線化療方案治療無反應；③KPS 評分＞50 分；④重要器官功能無明顯損害。排除標準：①小細胞肺癌；②中央型、有空腔形成的肺鱗癌；③無法控制的高血壓；④接受過靶向藥治療或放療；⑤有藥物和酒精依賴史等。

1.2 方法 研究組采用安羅替尼治療，口服12 mg/次，1 次/d，連服2 周停1 周為1 個周期，3 個周期評價療效。對照組采用安慰劑治療，安慰劑為安羅替尼的空心膠囊，口服12 mg/次，1 次/d，連服2 周停1 周為1 個周期，3 個周期評價療效。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 近期臨床療效 判斷標準：按1997 年WHO提出的實體瘤療效評價標準將近期療效分為完全緩解、部分緩解、穩定、進展。有效率=完全緩解率+部分緩解率；獲益率=完全緩解率+部分緩解率+穩定率。

1.3.2 生存質量 判定標準：治療前后測量患者的體重，測評KPS 評分。體重變化＜1 kg 為穩定，體重增加＞1 kg 為增加，體重減少＞1 kg 為下降。KPS 評分變化＜10 分為穩定，KPS 評分提高＞10 分為改善，KPS 評分下降＞10 分為降低。

1.3.3 生存情況 中位隨訪時間16 個月(2～26 個月)，記錄中位無進展生存期與中位總生存期。

1.3.4 安全性分析 按照WHO 標準分為1～4 級，級別越高安全性越低。

1.4 統計學方法 采用SPSS18.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差()表示，采用t檢驗；計數資料以率(%)表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期臨床療效比較 研究組完全緩解0 例，部 分 緩 解8 例(36.4%)，穩 定10 例(54.5%)，進 展4 例(18.2%)，有效率為36.4%，臨床獲益率為81.8%；對照組完全緩解0 例，部分緩解1 例(4.5%)，穩定9 例(40.9%)，進展12 例(54.5%)，有效率為4.5%，臨床獲益率為45.5%。研究組的有效率及臨床獲益率均高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.2 兩組治療前后的KPS 評分和體重比較 治療前，兩組KPS 評分、體重比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后，研究組KPS 評分為(62.37±5.17)分，體重為(53.94±5.24)kg，均高于對照組的(53.52±4.38)分、(50.38±5.17)kg，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后的KPS 評分和體重比較()

表1 兩組治療前后的KPS 評分和體重比較()

注：與對照組比較，aP＜0.05

2.3 兩組患者生存情況比較 研究組的中位無進展生存期為5.18 個月，中位總生存期為13.9 個月；對照組的中位無進展生存期為2.73 個月，中位總生存期為個9.17 月。研究組的中位無進展生存期和位總生存期明顯長于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.4 兩組不良反應發生情況比較 研究組患者出現疲勞14 例(63.6%)，高血壓11 例(50.0%)，蛋白尿9 例(40.9%)，手足綜合征7 例(31.8%)，促甲狀腺激素升高7 例(31.8%)，口腔黏膜炎4 例(18.2%)，腹瀉3 例(13.6%)，轉氨酶升高1 例(4.5%)，不良反應分級主要在1～2 級，少數達3 級，無4 級不良反應。對照組未出現用藥不良反應。

3 討論

非小細胞肺癌是肺癌最為常見的組織學病理類型，占80%，具有發病率高、惡性程度高、病死率高的特點。非小細胞肺癌進入中晚期階段基本已無法進行根治性手術，而晚期患者若不進行抗癌治療，其平均生存期短至5 個月。含鉑類的方案在近20 年來一直是肺癌的一線方案，但有不少患者因耐藥而不得不改換二、三線方案，總體療效并不樂觀。

靶向藥物的出現為更多中晚期非小細胞肺癌患者提供了接受三線及三線以上治療的機會，但目前三線治療仍缺乏明確的標準。血管生成是惡性腫瘤的一個重要特征，是腫瘤生長、侵襲及轉移的先決條件。VEGF 及其受體在新生血管生成中發揮了重要作用，近些年已被證明為抗腫瘤血管生成的有效靶點。蛋白酪氨酸激酶信號通路密切參與了腫瘤增殖、分化及轉移的過程，阻斷酪氨酸激酶通路則能夠抑制腫瘤生長、侵襲及轉移。安羅替尼屬于小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，研究表明，安羅替尼其對VEGF 受體-2 的抑制作用是索拉非尼的500 倍，對成纖維細胞生長因子受體的滅活作用也強于索拉非尼［3］。此外，還能通過抑制蛋白激酶B(Akt)、細胞外信號調節激酶(ERK)等激酶的磷酸化干擾干細胞生長因子受體信號通路［4］。ALTER0302 臨床研究表明，與安慰劑組相比，安羅替尼組的客觀緩解率可提高到10.0%，并將患者的無進展生存期從1.2 個月延長至4.8 個月，將總生存期延長3 個月。ALTER0303 臨床研究表明，安羅替尼對表皮生長因子受體突變陽性、陰性的非小細胞肺癌患者均有效，且與表皮生長因子受體野生型的患者相比，對表皮生長因子受體突變患者的效果更勝一籌［5］。本研究結果顯示，研究組的有效率為36.4%，臨床獲益率為81.8%，均高于對照組的4.5%、45.5%，差異有統計學意義(P＜0.05)。研究組的中位無進展生存期為5.18 個月，中位總生存期為13.9 個月，對照組的中位無進展生存期為2.73 個月，中位總生存期為個9.17 月，研究組較對照組的生存情況明顯改善，差異有統計學意義(P＜0.05)。此外，從生活質量來看，治療后，研究組KPS評分、體重均高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。說明研究組的KPS 評分和體重保持處于穩定狀態，而對照組有明顯的下降。

安羅替尼的藥代動力學研究表明，該藥在大鼠的肝、肺、腎等臟器中的濃度明顯高于血漿濃度。在中國的Ⅰ期臨床試驗中，給藥1 h 后血漿即可出現大幅度升高，4～11 h 可達到峰值，消除半衰期為(96±17)h。目前初步證明，安羅替尼的不良反應可控。本研究結果顯示，研究組患者的不良反應最多為疲勞，達63.6%，此外高血壓、蛋白尿、手足綜合征、促甲狀腺激素等也多見，但不良反應分級主要在1～2 級，少數達3 級，無4 級不良反應。

綜上所述，安羅替尼三線治療非小細胞肺癌有效，不良反應多可耐受，期待大樣本、多中心進一步研究。