右美托咪定不同配伍鎮痛對腹腔鏡結直腸癌手術ASA Ⅲ級患者術后譫妄與膽堿酯酶的影響

崔修德，王 寧，劉 鵬，荊鳳娥，李秀娜，陳學良，劉有才，喬超鋒，靳 磊，靳 斌

(1.河南理工大學第一附屬醫院，焦作市第二人民醫院麻醉科，河南 焦作，454000；2.河南理工大學第一附屬醫院，焦作市第二人民醫院普通外科；3.山東大學齊魯醫院普通外科)

結直腸癌是消化道常見惡性腫瘤，發病率居胃腸道腫瘤第二位。腹腔鏡手術切除腫瘤在臨床根治結直腸癌方面具有很大優勢[1]，然而術后疼痛是結直腸癌根治術面臨的共同問題，采取及時、有效、充分的術后鎮痛尤為重要。術后譫妄(postoperative delirium，POD)是嚴重的術后并發癥，多發生于老年患者。出現譫妄的患者術后活動延遲，住院時間延長，嚴重并發癥發生率高，出院后需長期監護與康復治療，但目前未得到臨床應有的重視。中樞膽堿能功能減退被認為是其發病機制之一。本研究擬觀察右美托咪定分別配伍舒芬太尼、地佐辛、布托啡諾鎮痛對行腹腔鏡結直腸癌根治術的ASA Ⅲ級患者POD發生率與膽堿酯酶活性的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2018年9月至2019年11月在我院行腹腔鏡結直腸癌手術的240例患者參加這項前瞻、隨機、雙盲、對照臨床研究。納入標準：(1)ASA分級Ⅲ級；(2)60～80歲；(3)性別不限。排除標準：(1)精神疾病服用精神類藥品；(2)合并嚴重心、腦血管疾病；(3)病竇綜合征；(4)語言障礙；(5)聽覺與視覺障礙；(6)既往顱腦外傷史。本研究獲得醫院倫理委員會批準，患者或患者委托人均簽署知情同意書。根據計算機隨機數發生器隨機分配入S組(舒芬太尼組)、D組(地佐辛組)、B組(布托啡諾組)，每組80例。

1.2 麻醉方法 3組患者麻醉技術標準化，均采用全憑靜脈麻醉。入室后常規監護患者心率、血氧飽和度、無創平均動脈壓。開放外周靜脈通道，全麻誘導前10 min均輸注右美托咪定0.6 μg/(kg·h)，誘導后改為0.30 μg/(kg·h)。全麻誘導依次靜注咪達唑侖0.06 mg/kg、丙泊酚2 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、苯磺順阿曲庫銨0.15 mg/kg，經口明視氣管插管，微量注射泵輸注丙泊酚100～200 μg/(kg·min)、瑞芬太尼0.1～0.3 μg/(kg·min)與苯磺順阿曲庫銨2 μg/(kg·min)全憑靜脈麻醉維持全麻。麻醉機維持通氣，均采用壓力控制肺保護通氣模式，吸呼比為1∶1.5，呼氣末正壓通氣設置為6 cmH2O，調整壓力值，維持呼氣末二氧化碳水平于40 mmHg。均予以右頸內靜脈置管，術中根據手術刺激大小調整丙泊酚與瑞芬太尼的給藥速度，維持心率、平均動脈壓的變化不超過基礎值的20%。如果調整麻醉深度仍然不能維持循環穩定，則予以相應的血管活性藥物。手術結束前20 min停用苯磺順阿曲庫銨，手術結束前10 min停用丙泊酚、瑞芬太尼與右美托咪定，3組分別接自控靜脈鎮痛泵，S組：舒芬太尼100 μg，D組：地佐辛40 mg，B組：布托啡諾10 mg(即3種阿片類藥物的等效劑量)，分別加入右美托咪定200 μg、托烷司瓊6 mg，以生理鹽水稀釋至275 mL，連續給藥速率為4 mL/h，追加量為每次0.5 mL，鎖定時間為15 min。術畢患者完全清醒后予以肌松拮抗劑新斯的明0.06 mg/kg、阿托品0.01 mg/kg，拔除氣管導管，送入麻醉復蘇室。采用視覺模擬評分量表進行疼痛評估，0為無疼痛，10為想象中最嚴重的疼痛。維持疼痛評分在3分以下，疼痛評分≥4為疼痛，補救措施為靜脈注射帕瑞昔布20～40 mg。采用四點順序量表進行術后惡心嘔吐分級(0為無惡心嘔吐，1為輕度惡心，2為中度惡心，3為嚴重惡心伴嘔吐)，術后惡心嘔吐分級≥2時予以托烷司瓊2 mg。

1.3 觀察指標 選用護理譫妄篩查量表檢測POD，該量表分為5個條目：定向障礙、行為異常、言語交流異常、錯覺/幻覺、精神運動性遲緩。量表每個條目根據患者癥狀的嚴重程度逐級評分：0分為不存在，1分為輕度，2分為中重度。護理譫妄篩查評分≥2分診斷為POD。術前及術后第1天、第2天、第3天利用該量表評價患者有無POD。術前及術后第1天、第3天檢測血漿膽堿酯酶活性(本院普通外科術前常規檢查肝功能、常規生化，此檢查項目包括膽堿酯酶，術后第1天、第3天復查，膽堿酯酶正常值為4 290～10 520 U/L)。

2 結 果

2.1 臨床資料的比較 入選的240例患者中，8例因各種原因停止手術或中轉開腹退出本研究，最后232例完成研究，3組患者一般特征見表1。

表1 3組患者臨床資料的比較

2.2 POD發生率的比較 本研究中總體POD發生率為13.79%，3組相比差異無統計學意義，但S組發生率最高，為16.67%，而且發生時間也早于其他兩組。見表2。

表2 3組患者術后POD發生情況的比較(n)

2.3 3組膽堿酯酶活性的比較 3組患者膽堿酯酶活性組間、組內相比差異均無統計學意義，見圖1。但POD患者組內、與非POD組間相比差異有統計學意義，POD患者術前膽堿酯酶活性低于正常值，而術后卻有增高趨勢。見圖2。

3 討 論

腹腔鏡手術應用于結直腸癌的治療已有近二十余年。雖然與傳統開腹手術相比并不能顯著提高5年生存率，但其近期優勢明顯，不僅創傷小、操作干擾小、內環境穩定、炎癥反應及免疫損害輕，而且術后康復快，給患者帶來的主觀痛苦感覺較弱、并發癥更輕、生活質量更高，患者及家屬的依從性強[2]，因此臨床盡可能優先考慮選擇腹腔鏡手術治療結直腸癌。最近張磊等[3]的研究表明，腹腔鏡手術可有效降低術后切口感染率，臨床中更適合老年直腸癌患者。也正是由于這些優點使“快通道”外科與加速康復外科理念在治療老年結直腸癌中的成功應用成為可能[4-5]。這兩種外科理念的目標是一致的，采用有循證醫學證據的圍手術期處理的一系列優化措施，以減少患者生理及心理的創傷應激，達到快速康復的目的。具體主要優化措施包括避免鼻胃管留置、避免術前腸道準備、精確的液體控制、有效鎮痛、盡早離開重癥監護室或麻醉恢復室、早與家人見面、早期進食、早期活動等。雖然臨床實踐中采取多模式手段踐行這些外科理念，但由于老年患者生理機能的退行性改變和(或)罹患各種心腦血管疾病、糖尿病等慢性疾病使得其心肺功能、儲備功能下降，導致對手術耐受力下降，難免出現術后并發癥。POD就是其中較為嚴重的并發癥之一。

POD是患者在經歷手術麻醉后出現的急性神經精神綜合征，主要表現為注意力下降與認知紊亂[6]。其發生具有明顯的時間特點，通常始于恢復室，多發生于術后24～72 h，文獻報道發生率為5.1%～52.2%。POD 根據其臨床表現主要分為3種類型：抑制型、興奮型與混合型，其中抑制型POD臨床癥狀不典型，常被醫護人員忽略。因識別率相對較低，絕大多數患者未得到足夠重視與相應的處理或治療。本研究選用護理譫妄篩查量表進行篩查是因為該量表與金標準-美國精神疾病診斷與統計手冊5相比，診斷敏感率更高[7]。而且即使患者在麻醉恢復期不完全清醒的狀態下也不影響POD的診斷[8]。本研究主要對比右美托咪定伍用不同的阿片類藥物對患者POD發生率的影響，3組間差異無統計學意義。雖然一項Meta分析發現，圍術期使用右美托咪定可減少POD的發生[9]，但POD總體發生率仍高達13.79%。不過不同配伍的3組情況也有所分化：S組POD發生率高，達16.67%，且發生較早，因此術后鎮痛以阿片受體的激動拮抗劑為主更具優勢。

中樞膽堿能神經系統對意識的調控具有重要意義，乙酰膽堿作為中樞神經系統最重要的興奮性神經遞質，其信號傳導與認知及學習記憶密切相關。POD發病機制最主要的神經遞質學說，被認為是譫妄發生的主要病理生理基礎，該假說最主要的觀點是膽堿能系統活性低下，以乙酰膽堿為遞質的神經系統調節的失衡與譫妄的發生有著密切關系。但臨床檢測腦脊液中乙酰膽堿活性較麻煩且不可行，因此將血清膽堿酯酶作為生物標志物。本研究與Müller等[10]的研究結果相似，血清膽堿酯酶可作為替代物早期識別譫妄并評估其嚴重程度。早期診斷對觸發臨床關注與有效治療至關重要[11]。至少提前告知家屬可減少不必要的麻煩。POD的預防以多因素、非藥物干預策略為主，提前干預能降低POD發生率與持續時間[12]。盡早診斷與治療POD可降低其嚴重程度，縮短持續時間，從而改善預后。

總之，在快速康復外科飛速發展與麻醉學向圍術期醫學轉型的時代，應盡量周到、細致、充分地做好臨床麻醉與鎮痛，提高舒適化醫療水準，改善患者預后。