全直腸系膜切除術與其聯合側方淋巴結清掃治療中、低位直腸癌療效比較的Meta分析

路松名，張 宏，馮 勇

(1.中國醫科大學附屬盛京醫院結直腸腫瘤外科，遼寧 沈陽，110004；2.中國醫科大學附屬盛京醫院結直腸疝微創外科)

自1982年Heald等提出全直腸系膜切除術(total mesorectal excision，TME)以來，TME因具有較低的局部復發率、較高的生存率及自主神經功能的保護優勢而被廣大結直腸外科醫生所推崇[1-3]。但TME術后仍存在一定比例的局部復發，目前直腸中下段已被證實存在向上、側方、向下三種淋巴引流途徑，直腸癌可通過側方淋巴引流途徑轉移至髂血管及閉孔周圍形成轉移灶，這也成為直腸癌術后局部復發的重要原因，在未接受化療放療的患者中，側方淋巴結受累的發生率為10%～25%，這些側方淋巴結在傳統TME術中并不會被清掃，即使術后環周切緣陰性，這些側方淋巴結也可能成為局部復發的潛在位點[4-6]。東西方對于這些側方淋巴結的處理存在分歧，以日本學者為代表的亞洲研究者認為，對于接受根治性切除及術前新輔助放化療的局部晚期直腸癌患者而言，側方淋巴結復發是局部復發的重要組成部分，側方淋巴結清掃術(lateral lymph node dissection，LLND)有助于降低直腸癌患者局部復發率[7-9]。日本大腸癌協會2019年的指南也指出，當腫瘤下緣低于腹膜返折且腫瘤侵犯超出固有肌層時建議應用TME聯合LLND改善預后，同時推薦對腹膜返折以下直腸癌進行預防性清掃[10]。然而在西方國家，醫生們治療側方淋巴結轉移的方法是暫不處理或應用放療、化療，他們認為轉移的側方淋巴結是一種全身性疾病，無法通過外科手術有效根除，并對那些伴有側方淋巴結轉移的患者給予一個相對晚期的診斷[4,11]。西方學者們認為，TME聯合新輔助放化療即可顯著降低局部復發率，隨著新輔助放化療的應用，直腸癌五年局部復發率已降至5%～10%[12-13]。因此他們認為，新輔助放化療可取代LLND，同時由于側方淋巴結毗鄰重要血管及神經束且清掃范圍解剖結構復雜且深窄，清掃具有相當高的難度與風險，因此常伴有更多的術中出血、術后并發癥及泌尿功能及性功能的損害。不僅如此，西方學者認為側方淋巴結轉移(髂內淋巴結除外)屬于遠處全身轉移，即使手術清掃徹底，預后仍欠佳，AJCC第8版分期系統中指出，側方淋巴結中僅有髂內動脈周圍淋巴結被定義為直腸癌的區域淋巴結，可納入N分期，髂外動脈與髂總動脈周圍淋巴結轉移則納入M1a期[14-15]。由此可見，東西方對于是否行LLND及患者能否從LLND中獲益仍存在較大爭議，本篇Meta分析主要從局部復發、術后并發癥、泌尿功能、性功能及總生存率方面探討TME聯合LLND相較單純TME的優勢。

1 資料與方法

1.1 資料的檢索 通過計算機在PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國知網數據庫檢索2010年1月至2020年5月發表的對TME與TME+LLND兩種術式比較的研究，所用檢索詞為：total mesorectal excision、TME、mesorectal excision、extended lymphadenectomy、lateral lymph node dissection、 lateral pelvic lymph node dissection、lateral pelvic wall lymph node dissection、pelvic sidewall dissection、extended lymph node dissection、extended lymph node dissection、pelvic sidewall dissection、 lateral node dissection、lymphadenectomy、rectal cancer、直腸癌、側方淋巴結清掃術、全直腸系膜切除術，檢索語種為英文與中文。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：(1)原始文獻為已公開發表；(2)病理學診斷為直腸癌且腫瘤位置為中低位；(3)文獻類型為隨機對照研究或設計良好的非隨機對照研究；(4)研究中將直腸癌患者分為單純TME組與TME聯合LLND組，并對兩組局部復發、術后并發癥、泌尿功能、性功能或總生存率中的至少一項進行比較研究；(5)原始文獻中包含明確的局部復發、術后并發癥、泌尿功能、性功能或總生存率的計數或計量資料。排除標準：(1)研究為病例報告、綜述或會議摘要；(2)重復發表或研究報道的數據為重復數據；(3)全文或具體數據無法獲取；(4)樣本量小于20；(5)研究對象的主體為直腸良性疾病或同時伴有遠處轉移或周圍器官侵襲。

1.3 數據提取 為防止納入重復的研究，我們納入最新或信息最多的研究，兩名檢索員分別從研究中提取第一作者、發表年份、地區、研究類型、納入兩種術式的患者數量、病理分期、手術切除等級、腫瘤位置、是否行輔助治療、施行哪些輔助治療、術中是否行自主神經保護。

1.4 研究質量評價 我們應用紐卡斯爾-渥太華量表評估所有觀察性研究的質量，紐卡斯爾-渥太華量表通過三方面對研究質量進行評估：患者選取方法、研究組之間的可比性及對暴露結果的評價，基于這三個參數，每個研究可被分為0～9十個等級，隨機對照試驗被認為是超出這十個等級之外的最高質量研究。

1.5 統計學處理 應用RevMan 5.3軟件進行數據分析。研究結果用森林圖表達，應用Q檢驗及I2結果評價研究資料異質性。如各研究間同質(I2<50%，P>0.1)，則采用固定效應模型；若研究間具有異質性(I2>50%，P<0.1)，則采用隨機效應模型。二分類變量使用比值比(odds ratio，OR)、生存變量使用風險比(hazard ratio，HR)分別合并計算統計量，各效應量均以95%CI表示，應用漏斗圖分析發表偏倚。無法合并的統計量僅作描述性分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 依據前文所述檢索策略進行檢索，最終檢索出原始文獻762篇，其中PubMed 425篇，Cochrane Library 42篇，Embase 230篇，CNKI 65篇，重復文獻140篇，去除重復文獻后剩余622篇，閱讀題目及摘要后去除病例報告16篇，綜述35篇，會議文獻108篇，勘誤表1篇，指南1篇，研究設計1篇，視頻展示3篇，meta分析15篇，424篇未涉及兩種目標術式的比較，剩余18篇，閱讀全文后有6篇不符合納入標準，最終共12篇文獻納入研究[16-27]，其中隨機對照試驗5篇，回顧性對照研究6篇，前瞻性研究1篇，TME組共計1 957例，TME聯合LLND組共計1 812例，見表1。

表1 納入的文獻

2.2 術后并發癥 納入的12項研究中，5項研究報道了術后并發癥，我們依據Clavien-Dindo分級將術后并發癥分為等級≥1組與等級≥3組，等級≥1組中TME與TME+LLND差異無統計學意義[OR=1.40, 95%CI(0.95,2.06)，P=0.09]，未顯示出明顯的異質性(P=0.83；I2=0)；等級≥3組中TME與TME+LLND差異有統計學意義[OR=1.50,95%CI(1.06,2.13),P=0.02]，未顯示出明顯的異質性(P=0.67；I2=0)。見圖1。

2.3 局部復發 納入的12篇研究中，7篇報道了局部復發的相關數據，TME與TME+LLND差異有統計學意義[OR=0.47,95%CI(0.34,0.65),P=0.00001]且同質(P=0.98；I2=0)。見圖2、圖3。

2.4 泌尿功能 4項研究報道了泌尿功能的相關數據，TME與TME+LLND差異無統計學意義[OR=1.10，95% CI(0.62，1.95)，P=0.74]，伴有明顯的異質性(P=0.08，I2=56%)，見圖4。去除唐毓林的研究后研究同質(P=0.21；I2=37%)，但兩組差異仍無統計學意義[OR=1.27，95%CI(0.80,2.01)，P=0.30]。

2.5 性功能 共3項研究報道了性功能相關數據，但性功能相關數據無法納入meta分析，因此僅對其進行綜述，綜合幾項研究報道的結果來看，TME+LLND組相較TME組術后更常發生性功能障礙。2011年Nishizawa等的研究中，依據國際勃起功能問卷(IIEF-5)將男性直腸癌患者分為性功能障礙組(IIEF-5分數≤21)與無性功能障礙組(22≤IIEF-5分數≤25)，雖然TME+LLND組在術中自主神經、盆叢及內臟神經均被完全保留，但在術后12個月時，TME+LLND組中勃起功能障礙占86%，而TME組僅占50%；TME+LLND組中射精功能障礙占80%，TME組僅占43%；兩組差異有統計學意義(P≤0.01)，提示LLND會增加勃起及射精功能障礙發生率，而術后3個月時TME組與TME+LLND組在勃起功能、射精功能方面差異無統計學意義。Saito等[19]采取了與Nishizawa相同的方法評估性功能障礙，其中術前評估無性功能障礙的患者中，TME+LLND組中79%的患者術后出現性功能障礙，TME組中68%的患者出現性功能障礙(P=0.37)；而當不依據IIEF-5而通過是否無法勃起或輕度勃起功能障礙判斷是否存在性功能障礙時，術前評估無性功能障礙的患者中，TME+LLND組中71%的患者術后出現性功能障礙，TME組中59%的患者出現性功能障礙(P=0.15)，可見不論依據哪種評判方式TME組與TME+LLND組的性功能障礙發生率差異均無統計學意義。

2.6 預后相關 共5項研究報道了預后相關數據，TME組與TME+LLND組總生存率差異無統計學意義[HR=1.23,95%CI(0.94,1.61),P=0.13]，兩組同質(P=0.80；I2=0)。TME組與TME+LLND組無復發生存率差異亦無統計學意義[HR=1.05,95%CI(0.89,1.26),P=0.55]，兩組同質(P=0.99；I2=0)。見圖5。

3 討 論

如何進一步降低進展期中、低位直腸癌的局部復發率、改善患者遠期生存一直是直腸癌治療領域的核心問題[28]。正是由于直腸癌患者對于降低局部復發率及改善自身生存的要求，使得LLND被大家所重視；然而東西方對于LLND的分歧使得國際上對于是否行LLND、什么情況下行LLND仍無定論。為判定LLND是否對局部復發、患者遠期生存有益，以及是否會增加術后并發癥、泌尿功能及性功能的損害，同時為避免早期低質量手術對研究質量的影響，我們選取了近十年有關TME與TME+LLND對比的文獻進行Meta分析。

在術后并發癥方面，TME+LLND組Clavien-Dindo分級≥3的并發癥發生率高于TME組；而Clavien-Dindo分級≥1的并發癥發生率兩組差異無統計學意義。在泌尿功能方面，兩組對比顯示出了明顯的異質性(P=0.08；I2=56%)，去除唐毓林的研究后研究同質，相較其他研究，除去Nishizawa研究中1例應用術前新輔助放化療的患者外，唐毓林是唯一應用術前新輔助化療的研究，但去除前后兩組間泌尿功能損傷的發生率差異均無統計學意義。在性功能方面，雖然數據無法納入meta分析，但以往的大多數研究均認為LLND會提高術后性功能障礙的可能性，Nishizawaz等[20]的研究中提示術后12個月時，兩組存在明顯差異，TME+LLND組較TME組更容易發生術后性功能障礙；而Saito等的研究雖并未得出相同結論，但作者認為高齡為性功能障礙的唯一影響因素。

唐毓林等[27]得出TME+LLND可降低性功能障礙發生率的結論，但其并未依據IIEF-5對患者性功能進行分級，同時未對性功能障礙判定標準進行詳細的描述，而Saito等[19]的研究所含病例數較多(TME組172例，TME+LLND組171例)，且為隨機對照試驗，文獻質量相較其他兩項研究較高，因此文獻[19]的觀點更具參考價值。

在局部復發方面，TME組與TME+LLND組差異有統計學意義(P=0.00001)，可見LLND在減少局部復發方面具有顯著意義，這可能與清除了這些側方的局部復發潛在位點相關。在總生存率及無復發生存率方面，TME組與TME+LLND組差異無統計學意義，但由于本次納入的文獻量較少，且行LLND的患者術前影像學檢查多提示存在側方淋巴結腫大，因此其腫瘤分期相較單純TME組晚，并不能完全否認LLND對患者預后存在積極作用。

本Meta分析仍存在以下局限性：(1)所納入的研究來自不同的醫院，其醫療水平存在差異，醫生對側方淋巴結手術的熟練程度不同，以及LLND的標準不同，可能會對研究結果產生影響。(2)在某些研究中，TME組與TME+LLND組并未采取相同的新輔助治療方式，這可能造成本研究存在選擇偏倚。(3)納入的文獻不夠全面，本研究納入的文獻為發表的中文或英文文獻，同時部分文獻由于全文無法獲得而未納入分析，導致可能存在發表偏倚。

綜上所述，本Meta分析結果表明，TME+LLND相較單純TME更容易發生Clavien-Dindo分級≥3的并發癥，但可顯著降低術后局部復發率，并不會增加術后泌尿功能障礙發生率，對于LLND是否增加性功能障礙發生率有待大樣本的隨機對照試驗進一步探究。