陳萬濤：用中國智慧向口腔癌腫宣戰

王 涵

學科領導集體合照（前排左起張陳平教授、邱蔚六院士、張志愿院士、孫堅教授；后排左起季彤教授、陳萬濤教授、何悅教授）

最新統計數據顯示，中國口腔癌發病率為3.35/10萬，死亡率為1.56/10萬。由于我國人口基數龐大，并且腫瘤所在部位特殊，使得口腔癌成為嚴重影響我國大眾健康的惡性腫瘤之一。口腔癌的發病機制復雜，既包括煙酒各種理化刺激和炎癥、免疫、病毒等外在因素，更包括機體遺傳易感性導致的DNA損傷等內在因素。由于口腔癌是一類因基因異常產生的疾病，因此進行口腔癌發生發展相關功能基因的闡明，篩選和確定診斷和治療的相關分子靶標，進而開展分子分類指導的個體化治療新技術和靶向治療藥物的研發，已成為國內外研究的重點和前沿。

緊抓口腔癌研究的重點和瓶頸，上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院口腔頜面-頭頸腫瘤科學科帶頭人張陳平主任領導的口腔癌診治團隊已達到國際前沿水平。雖如此，陳萬濤心中始終有這樣的信念，作為救死扶傷的醫生，更是代表國內外口腔癌診療水平的團隊，是否還可以做得更好？是否可以把生存率和生存質量提高、再提高？他所在的團隊都希望，通過不斷摸索能找到更好的診斷和治療口腔癌的新方法和新技術。

口腔癌分子分類有了中國數據

2020年5月19日，上海市科學技術獎勵大會傳來喜訊，陳萬濤領銜的項目“口腔頜面部腫瘤組織樣本和生物信息庫的建立和應用”喜獲2019年度上海市科技進步獎一等獎。這是在大力推進我國精準醫療進程中，上海市政府對陳萬濤團隊為推動口腔癌診治新技術發展所做工作的充分肯定和認可。

口腔癌發病機制的闡明和診治靶點的篩選確定，必須依賴足夠多的口腔癌組織樣本、臨床病理和生物信息數據。因此建立標準化的口腔癌樣本和生物信息庫，成為推進我國口腔癌精準醫療發展的重要條件。

早在20世紀中期，歐美等發達國家已建立包括口腔癌在內的各種規模的腫瘤組織樣本庫，并分別對腫瘤的遺傳學數據進行了獲取、分析和應用。但由于種族和致病因素的差異，歐美人群口腔癌基因表達譜型和致病基因與中國人群存在很大差異。因此，建立中國人群為主的口腔癌組織樣本庫，并解析中國人特有的基因表達譜和致病基因，進而篩選、驗證口腔癌發生、發展的關鍵基因和診治分子靶標等轉化研究滯后，已成為限制我國口腔癌分子分類指導的個體化治療最主要的瓶頸問題。

“這一問題的解決無疑具有重要的科學意義和社會價值。人類組織樣本和遺傳信息資源驅動的生物醫藥產業已經成為各國經濟發展的引擎，在當前復雜國際局勢和背景下，遺傳資源已成為國家的戰略資源，對于遺傳資源的保藏、管理和合理利用，已是事關國家安全、發展全局和人民健康的重大戰略問題。”陳萬濤說。

為了從根本上解決上述關鍵問題，陳萬濤作為上海市（第三期）重點學科（口腔基礎醫學）的學科帶頭人和第5任上海市口腔醫學研究所所長，在上海交通大學（原上海第二醫科大學）口腔醫學前任學科帶頭人邱蔚六院士和現任學科帶頭人張志愿院士的引領和直接指導下，在口腔頜面-頭頸腫瘤科學科帶頭人張陳平主任及科室全體同仁的全力支持和努力下，依托國家“雙一流”學科、國家口腔疾病臨床醫學研究中心、上海第九人民醫院口腔頜面-頭頸腫瘤科和口腔病理科等學科，成功建立了以口腔癌為主要病種的口腔頜面部腫瘤組織樣本庫，以及多組學數據為主體的新型生物樣本和生物信息學數據平臺；并率先針對中國人群構建了涵蓋腫瘤組織樣本完整遺傳學和表觀遺傳學多組學數據的、高內涵新型口腔癌生物信息數據庫；提供了中國人特有的口腔癌功能基因、特異譜型及候選診治分子靶標；初步建成了有自主知識產權的口腔癌臨床和分子分類智能數據庫。

目前腫瘤組織樣本庫已保藏1.3萬多例口腔腫瘤患者的組織樣本，樣本數達到10萬多份，實現了對中國人口腔腫瘤特色病種樣本資源的有效保護和管理；生物信息數據庫實現了基于數字化技術對包括基因表達譜、基因突變譜等8類口腔癌相關遺傳和表觀遺傳學數據資源的有效管理和共享，有效對接了口腔癌分子分類、藥物研發和臨床治療新產品開發等領域對組織樣本的多元化需求；口腔癌臨床和分子分類智能數據庫則為基于分子分類指導口腔癌個體化治療臨床應用提供了技術和條件。

因創新性地改變了生物樣本庫單純提供實體型組織標本的傳統共享模式，并從根本上解決了不可復制的組織樣本資源稀缺、共享困難和低效利用等專業內難題，腫瘤組織樣本庫被國內外專家譽為腫瘤專科組織樣本庫建設的典范。通過嚴格的專家評審和現場檢查等程序，組織樣本和生物信息學數據平臺“上海市口腔頜面部腫瘤組織樣本及生物信息庫”于2014年進入上海市專業技術服務平臺建設行列，陳萬濤擔任主任，平臺曾先后兩期被上海市科委評估為優秀。

世界衛生組織國際癌癥研究所實驗室服務與生物樣本庫中心主任、國際生物及環境樣本庫協會（ISBER）前任主席Zisis Kozlakidis等多位國際機構權威專家，對專業技術平臺和基于平臺產出成果的先進性和重要性也給予了高度評價，認為平臺對有效推動全球精準醫療發展具有積極作用，平臺在標準化口腔頜面部腫瘤專科組織樣本和生物信息庫的規模等指標上達到同領域的國際領先水平。

近年來，基于組織樣本和生物信息庫平臺開展的研究，陳萬濤團隊僅在國際專業領域的知名SCI雜志就發表論文50多篇，被SCI論文引用1300多次；成果獲得4個國家的國際專利、3項中國專利和1項軟件著作權。憑借創新性、重要性和實用易推廣性，依托陳萬濤牽頭成立的全國衛生產業企業管理協會精準醫療分會國內平臺，這些成果已得到了廣泛的推廣和應用，為120多家單位提供組織樣本和遺傳信息數據。更有價值的是，依賴樣本和生物信息庫的建設，在國家重點研發計劃項目資助下，基于多組學數據獲取和分析，他帶領該領域全國頂尖團隊進一步對口腔癌發生過程中多組學數據進行深度挖掘和整合分析，完成了口腔癌突變類型和分型、主要功能分類、差異表達基因參與的關鍵信號通路和調控節點等深度分析。為多層面、多維度解析口腔癌分子發病機制和確定診治分子靶標提供了全球獨一無二的數據資源。

尋找口腔癌發病基因“密碼”

喜獲2019年度上海市科技進步獎一等獎

陳萬濤帶領團隊，不僅建立了以中國人群為主的口腔癌組織和生物信息學樣本庫，為精準醫療診治新技術發展奠定了堅實基礎，聚焦口腔癌分子分類技術研發，團隊更為尋找口腔癌發病的基因“密碼”做出了重要貢獻。

精準醫學是目前臨床診療新技術發展的突破口和著眼點，腫瘤精準醫學的開展，必須找到相關分子標志物，用于分子分類、分子預測等，根據生物標志物的檢測結果來對病人施行個體化治療，這樣不僅療效更好，還能降低不良反應。

19世紀60年代，美國的研究人員發現慢性骨髓性白血病患者的細胞中第22號染色體明顯短一些，因此認為癌癥的發生可能與染色體的突變有關。之后，又經過20多年的研究發現，慢性骨髓性白血病患者的兩條染色體之間的交叉錯位形成了一種融合基因，導致細胞惡性增生，最終形成了惡性腫瘤。

這一發病機制的研究，是人類首次從分子水平上認識到惡性腫瘤與基因的關系，是人類醫學史上具有里程碑意義的一大發現。從此以后，更多的科學家投入到惡性腫瘤發病基因的研究中，尋找各種惡性腫瘤的基因“密碼”。

2004年，陳萬濤負責一項國家自然科學基金重點項目，在這個項目中他對口腔鱗癌的發病、診斷和治療相關基因展開了深入、系統的研究。腫瘤的發病原因主要與遺傳和環境兩大因素相關，于是陳萬濤帶領團隊通過改變動物基因，再加以化學致癌藥物的誘導，成功建立了遺傳和環境互作的腫瘤動物模型，以此來研究口腔癌的發病原因，尋找和驗證口腔癌診斷、治療的候選分子靶點。所做工作為后期進行臨床轉化和標志物研究提供了基礎并積累了豐富的經驗。

2016年，作為首席科學家，陳萬濤又獲得一項國家重大科研項目改革后的“十三五”第一批國家重點研發計劃“口腔癌分子分型和精準預防診治標志物的研究”。這是目前國內精準醫學領域惡性腫瘤分子分型方向設立的10個研究項目之一，該項目是一個全國范圍的協作項目，分為3個課題，由6所大學、18家醫療單位和34位課題骨干共同承擔。

“大型的科研項目，下面分設多個課題和子課題，我們會定期召開項目研究進展匯報會議，對項目、課題的研究進展以及遇到的問題進行討論，并邀請相關的專家進行全程指導和實施過程把關。”陳萬濤介紹。

國家重點研發計劃首席科學家陳萬濤

在18家醫院和科研院校組成的國內口腔癌精準醫療團隊的通力合作下，陳萬濤帶領大家完成了對口腔鱗癌發生過程中多組學數據的獲得和組學基本譜型的分析，并在此基礎上建立起了多個通用的生物信息學分析軟件和模型，對口腔鱗癌演變過程中的分子譜型、基因突變類型、主要調控網絡和關鍵信號通路進行了深度挖掘和分析，在口腔癌基因突變和表達譜型、口腔鱗癌血清miRNA譜型、唾液miRNA診斷和預后標志物、長鏈非編碼RNA預后預測分子譜型等方面取得了系列原創性的研究成果。

目前，通過多個國家級臨床和基礎研究平臺的通力協作，全國性口腔癌精準醫療分子分類和標志物基礎研究、技術研發和推廣應用平臺已建立起來。另外，團隊傾力建設的口腔癌臨床和分子分類智能數據庫，有望成為加快口腔癌精準醫療臨床實施的助推器和范例。研發的多項口腔癌分子分類和診斷標志物，以及相關的試劑盒的產業化進程也取得了實質性進展，部分試劑盒已轉讓生物技術公司進行生產，相關成果獲得口腔癌分子診斷和轉移診斷新技術專利2項，因原創性突出并有應用價值，成果還分別獲得中華醫學會科技獎二等獎，高等學校科學研究優秀成果獎自然科學獎二等獎和上海市醫學科技獎。

研發腫瘤靶向治療新藥

陳萬濤算得上是一位妥妥的“全科醫生”。1986年，從青島醫學院（現青島大學）醫療系本科畢業后，他開始了在省級綜合性醫院內外婦兒多科室的臨床輪轉工作。

因為對口腔學科情有獨鐘，后來他才從“全科”轉為“專科”。在山東醫科大學（現山東大學）“口腔理論提高班”進行學習后，他成為口腔科的專科醫生。20世紀90年代，通過在上海第二醫科大學（現上海交通大學醫學院）的繼續深造，在碩士導師林國礎教授（曾任口腔頜面外科主任）、博士導師何榮根教授（第一任口腔腫瘤生物學實驗室主任）的精心指導和培養下，他精進了自己的醫術和科研水平。博士畢業后陳萬濤留校，在附屬第九人民醫院口腔頜面外科開始臨床、科研、教學和管理工作至今，一路歷練逐漸成為“身兼多職”的領軍人才。

在口腔頜面外科、口腔頜面-頭頸腫瘤科多年的臨床工作中，陳萬濤一直認為口腔頜面部腫瘤患者的治療效果不夠理想，與醫生和患者要求還有大段距離。“就拿口腔鱗癌來說，經過以手術、放療和化療為主的綜合治療后，到目前為止5年生存率仍然只有60%左右。見過太多的病人因惡性腫瘤而失去生命，作為一名醫務工作者，我無法心安理得地說‘這就是命’。”陳萬濤說。

如何提高患者的生存率和生存質量？如何研發出更好的藥物去治愈這些患者？陳萬濤一直在潛心探索、在砥礪前行。

在口腔惡性腫瘤發病功能基因的研究基礎上，陳萬濤于2006年起，先后主持2項上海市科學技術委員會生物醫藥處的新藥臨床研究重點項目，做靶向藥物的研發和臨床研究。“想要通過精準醫學提高療效，必須要有靶向藥物可用。”陳萬濤說，“我們根據前期研究的口腔惡性腫瘤分子靶標，針對癌蛋白設計了一種靶向藥物，能夠特異性地降解癌蛋白、殺死癌細胞。”

經過10多年不懈的研究和探索，陳萬濤帶領團隊證實了表觀遺傳學調控基因組蛋白甲基化轉移酶EZH2是口腔癌等多種惡性腫瘤癌變和發展的關鍵靶基因。聚焦惡性腫瘤這一重要治療靶點，他們率先設計和開發了靶向降解EZH2癌蛋白的1.1類抗癌新藥。通過長期的研究，發現并證實了中藥藤黃中的主要成分——藤黃精酸具有特異性結合和降解EZH2的作用，并通過進一步對藤黃精酸進行構效關系的對比分析和研究，合成了系列藤黃精酸衍生物，其中活性最好的化合物GNA002和Compond2對頭頸癌、肺癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌及淋巴瘤等多種惡性腫瘤的體內外實驗具有顯著的抗瘤效果，且在藥代動力學和毒理學實驗中均表現極佳。目前，GNA002等代表一類全新的、靶向性可口服的EZH2抑制劑，已授權中國發明專利，并獲得美國、日本、歐盟等5個國家和組織的國際專利保護。已有研究結果表明，該類針對表觀遺傳學靶點的抗癌新藥，將具有較廣泛的臨床適應癥和極其廣闊的市場前景。

口腔腫瘤生物學實驗室基礎研究團隊主要成員（前排右起：王旭副研究員、李鳴宇副研究員、陳萬濤研究員、徐骎研究員、張建軍副研究員）

現在，該類藥物已經通過動物實驗的藥效研究，藥代動力學、毒理學研究也將完成。等藥劑學、藥效學、毒理學等全部完成后，將申報國家新藥臨床試驗批件，但臨床試驗階段要分三期進行，時間很漫長。“一種抗癌新藥的研發過程需要‘過五關斬六將’，經過十幾年甚至幾十年的考驗才有機會服務于患者。其間，可能還有很多藥在這一長期過程中被淘汰。”說起新藥研發，陳萬濤十分感慨，但他不會因其間的種種困難和關卡而放棄抗癌新藥的研發，反而因此而愈加渴望能夠研發一款挽救患者于水火的抗癌新藥。

為病人開辟希望之路

“個人成績的取得都是團隊共同努力的結果，更是依托大學、醫院和強大學科獲得的。”談起自己多年來取得的成績，陳萬濤尤其強調團隊、學科、醫院對他的支持。

在世界范圍的專業領域，提到上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院口腔頜面外科系（口腔頜面-頭頸腫瘤科），大家都會紛紛翹起大拇指。這支創建于20世紀50年代的專業團隊，自成立以來歷經歲月更迭，奮發圖強，已逐漸發展成為專業領域里代表中國特色和水平的一面旗幟，其居于世界前列的技術和思想吸引了世界各地的同行前來學習。

一代又一代學科帶頭人，帶領團隊砥礪前行，在臨床診治與基礎和轉化研究方面做了大量開創性的工作。邱蔚六院士曾任口腔醫學院院長、附屬第九人民醫院院長等職，他是我國口腔頜面外科、頭頸腫瘤外科及口腔頜面修復重建外科的開拓者之一，他為“中國式”口腔頜面外科的建立、發展，推動其走上國際舞臺，奠定了堅實的基礎。張志愿院士是口腔醫學院前任院長和附屬第九人民醫院前任院長，現任國家“雙一流”學科——上海交通大學口腔醫學學科帶頭人、國家口腔疾病臨床醫學研究中心主任和上海市口腔醫學重點實驗室主任，他在口腔頜面-頭頸部腫瘤的診治，尤其是晚期惡性腫瘤侵犯顱底的顱頜面聯合切除術、侵犯頸動脈的頸動脈移植術以及口腔頜面-頭頸部血管瘤、大型血管畸形的診療中有諸多創新性貢獻，為團隊向多學科、多方位發展引領了方向。張陳平是附屬第九人民醫院口腔頜面-頭頸腫瘤科現任行政主任，他致力于口腔頜面-頭頸腫瘤的臨床研究，擅長頭頸腫瘤的外科治療和頜面部缺損功能重建，在國際上享有盛譽。1998年，他從老一輩手中接過接力棒，帶領團隊在走向世界的漫漫征程中又邁開了新的步伐。

植根于科室豐厚的學術沃土，沐浴在科室良好的學術氛圍下，團隊成員各自發揮專長，為科室的臨床科研發展注入源源不斷的活力。作為科室行政副主任及口腔頜面-頭頸腫瘤分子診斷、靶向治療基礎和臨床研究、口腔頜面部腫瘤免疫研究方面的專家，陳萬濤更是將承接底蘊、勇挑難題作為自己的座右銘，為病人重獲新生，不斷在學科前沿進行著探索。

他說：“作為救死扶傷的醫生，技術創新的科學家，沒有什么比為病人開辟一條希望之路更值得去做了。”

與時代同行，向未來沖刺，縱然前路荊棘叢生，為譜寫生命新篇章，陳萬濤也會勇往向前。