2 型糖尿病胰島素強化治療后胰島β 細胞功能變化及影響因素分析

王若梅，陳婧，雷遠，劉燕，杜娟，汪睿，張靜漪，王佑民

作者單位：1安徽醫科大學第四附屬醫院內分泌與代謝病科，安徽 合肥238000；2安徽醫科大學第一附屬醫院內分泌與代謝病科，安徽 合肥230022

隨著生活方式的改變以及人口老齡化的發展，全球有超過4.25億人患有糖尿病，我國的糖尿病患病率亦居高不下，甚至有逐年增長的趨勢。2 型糖尿病（T2DM）病人若出現無明顯誘因的體質量下降，或在生活方式和口服降糖藥治療基礎上，血糖仍不達標者，應盡早使用胰島素治療［1-2］。短暫強化胰島素治療后，隨著血糖水平的正常化，胰島素介導的葡萄糖代謝率顯著提高［3］。早期實施短期胰島素強化治療對血糖控制、緩解“高血糖毒性”、改善胰島β細胞功能及胰島素抵抗均有裨益［4］。其中胰島素多次皮下注射（multiple daily injections，MDI）強化治療方案能夠更好地模擬生理胰島素分泌模式，病人出院后能夠更方便地在醫務人員的指導下調整降糖方案，且對低血糖風險及生活質量無過多不良影響［5］，因此廣泛使用于臨床，然而有關MDI治療后胰島功能改善情況影響因素的報道相對較少。本研究以87 例在院期間使用MDI 強化治療方案的T2DM 病人為研究對象，比較其治療前后血糖、C 肽等，了解胰島β 細胞功能變化情況及其與部分參數的相關性，以期找出相關影響因素，指導降糖方案的選擇，預判及評估MDI治療效果。

1 資料與方法

1.1一般資料選自2018年9月至2019年11月在安徽醫科大學第四附屬醫院內分泌與代謝病科住院治療的T2DM 病人87 例，診斷符合1999 年WHO診斷標準。入選標準：初診及在治的、未使用胰島素強化治療的18 歲以上糖化血紅蛋白（HbA1c）≥7.0%的T2DM 病人。排除標準：妊娠或準備妊娠、哺乳期婦女；嚴重的肝腎功能異常、心臟疾病、胃腸道疾病、血液系統疾病、內分泌系統疾病等；有手術、嚴重外傷等應激情況者；有慢性缺氧性疾病等。87 例入選病人中男50 例，女37 例；受試者的年齡（50.52±13.51）歲，范圍為18～74 歲；體質量指數（BMI）（24.58±3.38）kg/m2，范圍為15.05～34.24 kg/m2；病程（57.33±70.65）月，范圍為0～260月；HbA1c（10.96±2.18）%，范圍為7.0%～17.0%；空腹血糖（9.89±3.63）mmol/L。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2研究方法所有入選者入院后停用原降糖方案，收集病人病程、有無糖尿病典型癥狀（煩渴多飲、多尿、多食、不明原因的體質量下降等）、身高、體質量等基線資料，計算病人BMI 水平。禁食8～12 h 后于次晨空腹采靜脈血，分別檢測空腹血糖、HbA1c 等，并給予 100 g 饅頭餐試驗，檢測 0、0.5、1.0、2.0、3.0 h 血糖、C 肽。給予病人餐時+基礎胰島素MDI方案降糖，根據病人睡前及空腹血糖水平調整基礎胰島素劑量，根據病人餐前及餐后血糖水平調整餐時胰島素劑量。MDI治療5～7 d血糖達標（空腹血糖4.4～7.0 mmol/L；餐后2 h血糖＜10.0 mmol/L）后復查100 g 饅頭餐試驗（試驗時暫停所有降糖藥物），再次檢測0、0.5、1.0、2.0、3.0 h血糖、C肽。

空腹血糖、HbA1c 等生化指標應用SIEMENS ADVIA Chemistry XPT 生化分析儀檢測。葡萄糖測定使用SIEMENS Healthineers 葡萄糖測定試劑盒，采用己糖激酶法測定。HbA1c 使用BIO-RAD 糖化血紅蛋白A1c 檢測試劑盒采用高效液相色譜法（HPLC 法），應用BIO-RAD D-10 儀器進行檢測。C肽使用羅氏C 肽檢測試劑盒采用電化學發光法，應用羅氏cobas e 602電化學發光分析儀進行檢測。

1.3觀察指標采用Graphpad Prism 5 軟件計算MDI治療前0.5 h、2.0 h、3.0 h血糖及C肽曲線下面積（分別為前 0.5 h AUCBG、前 2.0 h AUCBG、前 3.0 h AUCBG及 前 0.5 h AUCCP、前 2.0 h AUCCP、前 3.0 h AUCCP），MDI 治療后0.5 h、2.0 h、3.0 h血糖及C肽曲線下面積（分別為后0.5 h AUCBG、后2.0 h AUCBG、后3.0 h AUCBG及后 0.5 h AUCCP、后 2.0 h AUCCP、后 3.0 h AUCCP）。計算治療期間0 h C 肽下降幅度（Δ0 h CP%）＝（治療前0 h C肽-治療后0 h C肽）／治療前0 h C肽×100%；饅頭餐試驗C肽增加值（CPi）＝C肽峰值（CPpeak）-0 h C肽；計算治療前后CPi的下降幅度差值（ΔCPi%）＝（治療后CPi-治療前CPi）／治療前CPi×100%。計算AUCBG差值（ΔAUCBG）＝前3.0 h AUCBG-后3.0 h AUCBG及AUCCP差值（ΔAUCCP）＝后3.0 h AUCCP-前 3.0 h AUCCP；AUCCP上 升 幅 度（ΔAUCCP%）＝（后3.0 h AUCCP-前3.0 h AUCCP）／前3.0 h AUCCP×100%。另外，計算MDI治療前及治療后2.0 h C 肽/0 h C 肽及 Δ2.0 h C 肽/Δ2.0 h 血糖水平＝（2.0 h C肽-0 h C肽）/（2.0 h血糖-0 h血糖）。采用上述參數評估病人胰島β細胞功能及變化情況。根據病人有無糖尿病典型癥狀，將病人分為無癥狀組及有癥狀組。

1.4統計學方法正態分布資料結果以xˉ±s表示，非正態分布資料以中位數表示平均水平，正態分布資料用t檢驗行兩組間比較，非正態分布資料經對數轉換后符合正態分布用t檢驗，轉換后仍不符合正態分布使用非參數秩和檢驗。使用Spearman 法分析兩組變量間的相關性。全部統計分析采用雙側檢驗，P＜0.05認為差異有統計學意義，使用SPSS 23.0統計軟件完成數據分析。

2 結果

2.1胰島素MDI強化治療前后血糖及胰島功能變化情況胰島素MDI強化治療后，病人復查饅頭餐試驗，結果顯示病人0、0.5、1.0、2.0、3.0 h 血糖及0.5 h、2.0 h、3.0 h AUCBG均較治療前明顯降低。MDI 強化治療后CPi、2.0 h C肽/0 h C肽、Δ2.0 h C肽/Δ2.0 h血糖均較MDI 強化治療前明顯升高（P＜0.01）。見表1。

2.2 MDI治療前后C肽水平與相關指標分析分析發現MDI 治療前0 h C 肽水平與BMI 水平正相關（P＜0.01），與HbA1c水平及病程負相關（P＜0.01或0.05）。MDI 治療后 0 h C 肽水平與 BMI 水平正相關（P＜0.01），與HbA1c水平、Δ0 h CP%水平及病程負相關（P＜0.01或0.05）。見表2。

表2 2型糖尿病經胰島素多次皮下注射（MDI）治療前后0 h C肽與體質量指數（BMI）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、病程及治療期間0 h C肽下降幅度（Δ0 h CP%）的Spearman相關性分析

2.3按有無糖尿病癥狀分組，兩組病人血糖、C肽水平比較兩組病人MDI治療前0、0.5、1.0、2.0、3.0 h 血糖及 C 肽水平，MDI 治療后0、0.5、1.0、2.0、3.0 h C 肽水平及2.0、3.0 h 血糖差異有統計學意義（P＜0.01或0.05）。兩組病人MDI 治療前0.5 h、2.0 h、3.0 h AUCBG及0.5 h、2.0 h、3.0 h AUCCP，MDI治療后2.0 h、3.0 h AUCBG及0.5 h、2.0 h、3.0 h AUCCP差異有統計學意義（P＜0.01 或0.05）。見表3。兩組Δ0 h CP%、ΔCPi%及ΔAUCCP%水平差異無統計學意義（P＞0.05），其中無癥狀組比有癥狀組Δ0 h CP%、ΔCPi%及 ΔAUCCP%分別為［（3.68±38.28）%比（18.14±52.96）%，t＝-1.470，P＝0.145］，［（72.46±94.66）%比（69.78±67.27）%，t＝0.148，P＝0.883］，［（14.59±29.10）%比（11.31±35.73）%，t＝0.472，P＝0.638］。

表1 2型糖尿病經胰島素多次皮下注射（MDI）治療前后血糖、C肽變化情況/xˉ±s

2.4 Δ0 h CP%、ΔCPi%及ΔAUCCP%水平與血糖、C肽、病程的相關分析Δ0 h CP%、ΔCPi%及ΔAUCCP%水平與MDI 治療前0 h 血糖水平正相關，與MDI治療前3.0 h AUCCP水平負相關。Δ0 h CP%、ΔCPi%與MDI 治療前3.0 h AUCBG水平及病程負相關。ΔAUCCP%水平與MDI治療前0 h C肽水平負相關。見表4。

3 討論

胰島素強化治療方案是糖尿病的有效治療方法，它可通過準確的匹配病人胰島素分泌周期及分泌幅度來模擬正常的胰腺功能，從而改善乃至解除“高血糖毒性”，改善胰島功能［6］。為探討短期胰島素強化治療后血糖、胰島功能變化情況及其與相關指標之間的關系，我們觀察了87例住院MDI強化治療的T2DM病人。

研究發現MDI 強化治療后，病人饅頭餐試驗的各點血糖值及AUCBG均明顯下降，MDI 強化治療降糖效果顯著。而可代表胰島β 細胞功能的指標，如CPi、2 h C 肽/0 h C 肽及 Δ2 h C 肽/Δ2 h 血糖均明顯升高，說明短期胰島素強化治療后胰島β 細胞功能獲得了明顯改善，此結果與陸德川等［7-8］研究相一致。Tang 等［9］研究發現病人經 7 d 持續皮下胰島素輸注方式（CSII）治療后，基礎及遲發胰島β 細胞功能相關指標均有所改善。短期強化胰島素治療有助于降低炎癥反應、氧化應激，改善新診斷的2 型糖尿病病人的β細胞和α細胞功能［10-13］。本研究結果同樣佐證了隨著高血糖狀態的糾正、“高糖毒性”的解除，病人的β 細胞功能得到修復從而改善胰島功能。

劉丹、吳紅艷［14］在其以MDI為基礎治療方法的研究中發現，基線BMI與HbA1c變化值正相關。我們的觀察發現MDI 治療前及治療后0 h C 肽水平與BMI 水平正相關，與HbA1c 水平、病程負相關，提示相較于體型瘦或體型正常的病人，超重或肥胖的病人C 肽水平更高，胰島功能損傷程度及病情相對較輕，另外也有可能與胰島素抵抗有關。有研究發現隨著HbA1c 水平升高，胰島素分泌功能逐步減退［15］。治療前HbA1c水平越高，“糖毒性”越明顯，C肽水平越低，胰島功能損傷越明顯。劉娟等［16］發現在胰島素強化治療期間，胰島β 細胞功能受到一定的抑制，其抑制的幅度與治療后β 細胞功能改善程度相關。我們的觀察中同樣發現MDI 治療后0 h C肽水平與Δ0 h CP%及胰島功能改善情況負相關。

表3 兩組2型糖尿病經胰島素多次皮下注射（MDI）治療前后饅頭餐試驗各點血糖及C肽情況比較/xˉ±s

表4 2型糖尿病經胰島素多次皮下注射（MDI）治療治療期間0 h C肽下降幅度（Δ0 h CP%）、治療前后CPi的下降幅度差值（ΔCPi%）及AUCCP上升幅度（ΔAUCCP%）水平與血糖、C肽、病程的Spearman相關分析

短期胰島素強化治療后血糖明顯改善，胰島素介導的葡萄糖代謝率明顯提高［3］。MDI治療前病人血糖水平越高，治療期間病人血糖下降越明顯，其治療期間0 h C肽、CPi以及AUCCP改善越明顯，提示胰島功能改善程度越佳。臨床上無明顯“三多一少”癥狀的T2DM 病人不在少數，我們的觀察發現，有明顯癥狀的T2DM病人往往有更高的血糖水平及更低的C 肽水平，但MDI 治療后胰島功能的改善情況無明顯差異，提示在此治療中，是否出現典型臨床癥狀并非評判治療效果的預測因素。

T2DM 的病理生理機制雖以胰島素抵抗為主，但β細胞功能仍存在進行性損傷，隨著病程的延長，胰島 β 細胞功能逐漸降低［17-18］。達到 T2DM 在診斷時，胰島β細胞功能僅為正常的50%左右，病程3～6年后，可降至正常的40%～30%左右［19］。可見病程越長者胰島功能越差。本研究中我們發現胰島功能的改善情況與病程負相關，因此針對診斷明確的T2DM病人，應盡早應用MDI等強化治療，以促進胰島功能恢復，而對于病程較長、胰島功能已明顯降低的T2DM，則建議長期胰島素治療。