中醫藥對非小細胞肺癌根治術后患者免疫功能的影響

張素芳 呂祥

摘要 目的：通過回顧性隊列研究，比較中醫藥治療與術后輔助治療或臨床隨訪對非小細胞肺癌（NSCLC）根治術后患者細胞免疫和體液免疫功能的影響。方法：選取2016年1月至2019年12月同濟大學附屬上海市肺科醫院收治的NSCLC根治術后患者190例作為研究對象，分為觀察組（n=96）和對照組（n=94）。觀察組納入96例NSCLC根治術后進行中醫藥治療并且連續服用時間大于等于6個月患者，對照組納入94例術后輔助治療或臨床觀察隨訪患者，比較2組組間及治療前后外周血T淋巴細胞亞群、NK細胞、免疫球蛋白及補體水平的變化。結果：組間比較發現觀察組NK和CD3+水平較對照組上調（P<0.05），IgM含量較對照組顯著升高（P<0.01）。組內比較發現觀察組能顯著上調NK和CD3+的水平和IgM的含量（P<0.01），能明顯上調血C3和C4含量（P<0.05）。結論：中醫藥治療能提高NSCLC根治術后患者的細胞免疫和體液免疫功能，可能是其延長術后總生存期、減少復發和轉移的機制。

關鍵詞 中醫藥;非小細胞肺癌;根治術后;細胞免疫;體液免疫;回顧性隊列研究

Abstract Objective：Through a retrospective cohort study，the effects of traditional Chinese medicine（TCM）treatment，postoperative adjuvant therapy or clinical follow-up on the cellular and humoral immunity of patients after non-small-cell lung cancer（NSCLC）radical surgery were compared.Methods：A total of 190 patients who underwent radical surgery for NSCLC from January 2016 to December 2019 in the inpatient department or outpatient department of Shanghai Pulmonary Hospital affiliated to Tongji University were selected as the research objects.The observation group included 96 patients who underwent TCM treatment after NSCLC radical resection and had been taking TCM treatment continuously for 6 months or more.The control group included 94 patients who received postoperative adjuvant therapy or clinical observation follow-up.The levels of T lymphocyte subsets，NK cells，immunoglobulin and complement in peripheral blood were compared between the 2 groups before treatment and after treatment.Results：The comparison between groups showed that the NK and CD3+ levels in the observation group were significantly up-regulated compared with the control group（P<0.05），and the IgM content was significantly increased compared with the control group（P<0.01）.After comparison within groups，it was found that the NK，CD3+ and IgM levels were significantly up-regulated in the observation group（P<0.01），and the levels of C3 and C4 were up-regulated（P<0.05）.Conclusion：TCM can improve the cellular and humoral immunity of patients，which may be the mechanism to prolong the overall postoperative survival of NSCLC after radical surgery and reduce the recurrence and metastasis.

Keywords Traditional Chinese medicine; Non-small cell lung cancer; Radical resection; Cellular immunity; Humoral immunity;Retrospective cohort study

中圖分類號：R734.2 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.16.011

肺癌術后患者的5年生存率并不理想[1-3]。術后常用的輔助治療有化療、放療及靶向治療等，目的是殺傷術后殘留在體內的腫瘤細胞，然而這些治療手段在殺傷腫瘤細胞的同時還會對機體正常細胞和組織器官帶來新的傷害，是“雙刃劍”。近年來的多項臨床研究證實，IB-IIIA期術后行輔助治療的肺癌患者5年生存率提高不明顯[4-7]。因此非小細胞肺癌（Non-small-cell Lung Cancer，NSCLC）根治術后患者的生存獲益面臨比較嚴峻的問題。

中醫藥向來在“治未病”方面有其獨到的臨床療效，尤其是在預防惡性腫瘤術后復發和轉移方面，近年來相關臨床和基礎研究層出不窮[8-10]，但其機制是什么值得我們進一步的深入研究。本研究擬通過比較中醫藥干預的NSCLC根治術后患者治療前后及與輔助治療或臨床隨訪患者的細胞免疫和體液免疫指標，以期能找到可能機制。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2019年12月同濟大學附屬上海市肺科醫院收治的NSCLC根治術后患者190例作為研究對象，按照雙向性隊列研究方法分為觀察組（n=96）和對照組（n=94）。觀察組納入NSCLC根治術后進行中醫藥治療并且連續治療時間大于等于6個月的患者;對照組納入單純術后輔助治療或臨床定期隨訪且未行任何中醫藥治療的患者。一般資料比較經統計學分析，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 診斷標準

1.2.1 肺癌診斷標準 根據中國抗癌協會《新編常見惡性腫瘤診治規范》[11]的診斷標準，手術剖胸探查活檢確診為原發性支氣管肺癌。

1.2.2 病理學診斷標準 1）經病理學、組織學證實為非小細胞肺癌的患者;2）非小細胞肺癌有腺癌、鱗癌、腺鱗癌、支氣管囊狀癌、肺泡細胞癌、大細胞癌、肉瘤樣癌等常見病理類型。

1.2.3 肺癌TNM分期標準 參照國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control，UICC）2017年修訂的第8版肺癌TNM分期標準[12]。

1.3 納入標準 1）第一診斷為原發性支氣管肺癌，且經病理學確診為NSCLC者;2）非小細胞肺癌病理包括腺癌、鱗癌、腺鱗癌、大細胞癌等類型者;3）年齡大于18歲者;4）連續干預且大于等于6個月的中醫藥治療（包括中藥飲片和中成藥）者;5）術后輔助治療或隨訪且無任何中醫藥治療（包括中藥飲片和中成藥）者。

1.4 排除標準 1）原發性肺癌但病理類型不明確，或病理類型明確但不屬于非小細胞肺癌者;2）NSCLC根治術后臨床分期不明確者;3）同期患有其他原發惡性腫瘤者;4）有器官移植史者;5）嚴重慢性疾病者;6）精神病史者;7）兒童病例、正處于妊娠或哺乳期婦女;8）中醫藥干預間斷且總療程小于6個月者。

1.5 臨床資料的收集 根據本回顧性隊列研究實際情況，主要收集4類信息：1）人口學基本資料：包括姓名、門診號或住院號、身份證號、生日、家庭住址、聯系電話等;2）個人相關因素：包括性別、年齡、吸煙史、腫瘤家族史等;3）腫瘤相關因素：患者的確診時間、確診時的年齡、病理類型，浸潤或分化程度，腫瘤TNM分期、基因突變情況等;4）術后輔助治療或臨床隨訪：包括化療、放療、靶向治療（記錄方案、次數、劑量）等。

1.6 觀察指標 1）細胞免疫指標：2組患者治療前后的外周血T細胞亞群和NK細胞;2）體液免疫指標：2組患者治療前后的血免疫球蛋白IgA、IgG、IgM、C3和C4等指標。

1.7 統計學方法 采用SPSS 24.0統計軟件對研究數據進行統計分析，所有的結果均采用雙側假設檢驗，按照檢驗水準a=0.05，以P<0.05為差異有統計學意義。計數資料描述構成比，采用χ2檢驗。計量資料描述均數±SD（±s），數據滿足正態分布，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗，數據不滿足正態分布，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，組內治療前后比較采用Wilcoxon符號秩檢驗。

2 結果

2.1 2組患者治療前后細胞免疫指標的比較 治療前2組細胞免疫指標組間比較差異無統計學意義（P>0.05）;治療后對照組細胞免疫指標變化不大（P>0.05），觀察組的NK和CD3+水平比治療前和對照組明顯上升（P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者治療前后體液免疫指標的比較 治療前2組體液免疫指標組間比較差異無統計學意義（P>0.05）;治療后對照組體液免疫指標變化不大（P>0.05），觀察組的IgM和C3水平比治療前和對照組明顯上升（P<0.05）。見表3。

3 討論

肺癌術后機體處于無瘤生存狀態，“邪實”已除，其病機主要是氣血虧虛，肺脾腎三臟俱虛，余邪未清。術后輔助治療包括化療、放射治療乃至靶向藥物（中醫統稱其為邪毒），會更加耗傷機體正氣，降低生命質量，甚至有些患者因不良反應而無法繼續耐受化療[13]。

術后輔助治療將目標聚焦在了實體瘤本身，只關注產生腫瘤的結果，卻忽視了發生腫瘤的根本原因，即腫瘤免疫微環境（Tumor Immune Microenvironment，TIME）。研究表明TIME存在動態變化即易重塑，受諸多因素調節，包括巨噬細胞、NK、CD3+、CD4+、CD8、Treg及MDSC等免疫細胞，還包括C3、C4等細胞因子和IgG、IgA及IgM等免疫球蛋白，均與腫瘤的復發和轉移關系密切[14-17]。

中醫藥干預肺癌術后復發和轉移的機制，免疫功能的改善是近年來研究的熱點。劉素彤等應用扶正祛邪方干預肺癌患者外周血免疫指標和預后的相關研究發現，肺癌患者外周血CD3+和NK較健康人下降、CD8+升高，而中藥組治療后CD3+、CD8+水平較治療前降低（P<0.05），NK水平較治療前升高（P<0.05），說明扶正祛邪中藥延長肺癌生存期的機制可能是通過干預機體的免疫功能實現的[18]。體液免疫主要由外周血免疫因子如補體C3、C4，還有免疫球蛋白，白細胞介素等介導，楊忠明等采用中藥干預肺癌術后患者并觀察患者免疫水平的變化，結果發現術后單純化療組IgG較治療前升高（P<0.05），而IgA、IgM與治療前比較（P>0.05），認為加味六君子湯能夠改善肺癌術后化療的免疫抑制反應，并且減少不良反應的發生，可應用于癌癥術后化療的輔助治療[19]。

本研究對190例NSCLC根治術后患者治療前后進行了免疫指標的檢測。組間比較發現治療前，2組患者細胞免疫和體液免疫指標組間比較差異無統計學意義（P>0.05），說明治療前2組免疫功能無區別。治療后，觀察組的NK和CD3+水平較顯著高于對照組（P<0.05），IgM含量顯著高于對照組（P<0.01），能明顯上調血C3和C4含量（P<0.05），說明中醫藥還具有改善機體免疫功能的作用。組內比較發現觀察組能顯著上調NK，CD3+的水平和IgM的含量（P<0.01），明顯上調C3和C4水平（P<0.05）。對照組除了血C4含量較前下調（P<0.05），其余各項免疫指標組內比較，差異無統計學意義（P>0.05），說明隨訪前后患者免疫功能無明顯變化。

綜上所述，中醫藥治療能改善患者細胞免疫和體液免疫，可能是其延長NSCLC根治術后總生存期、減少復發和轉移的機制之一。但是本研究是回顧性研究，病例數少、影響因多，也未進一步做生存分析，且無法排除混雜因素的干擾，因此只能得出中醫藥具有改善機體免疫功能的趨勢，尚有待后續前瞻性或隨機對照研究繼續深入分析和探討。

參考文獻

[1]Denise A，Thomas B，Barbara N.1-，3-，and 5-year survival among early-stage lung cancer patients treated with lobectomy vs SBRT[J].Lung Cancer：Targets and Therapy，2018，9：65-71.

[2]Maruyama R，Sugio K，Mitsudomi T，et a1.Relationship between early recurrence and micrometastases in the lymph nodes of patients with stage I non—small-cell lung cancer[J].J Thorac Cardiovasc Surg，1997，114（4）：535-543.

[3]Youngkyu Moon，Jae Kil Park，Kyo Young Lee，et al.Prognosis after wedge resection in patients with 8th edition TNM stage IA1 and IA2 non-small cell lung cancer[J].Journal of Thoracic Disease，2019，11（6）：2361-2372.

[4]Seagliotti G，Fossati R，Tom V，et a1.Randomized study of adjuvant chemo-therapy for completely resected stage I，II，or Ⅲ A non-small-cell Lung cancer[J].J Natl Cancer Inst，2003，95（19）：l453-1461.

[5]Kato H，Ichinose Y，Ohta M，et a1.A randomized trial of adjuvant chemotherapy with uracil-tegafur for adenocareinoma of the lung[J].N Engl J Med，2004，350（17）：1713-1721.

[6]Hamada C，Tanaka F，Ohta M，et a1.Meta-analysis of postoperative adjuvant chemotherapy with tegafur-uracil in non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2005，23（22）：4999-5006.

[7]Pisters K.Adjuvant chemotherapy for non-small-cell lung cancer-the smoke clear[J].N Engl J Med，2005，352（25）：2640-2642.

[8]吳繼，徐振曄，王中奇，等.抗瘤增效方治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究[J].中國中西醫結合雜志，2010，30（2）：137-140.

[9]蘇晉梅，韓明權，黃海茵，等.中藥聯合化療治療晚期原發性非小細胞肺癌療效分析[J].臨床醫藥實踐雜志，2006，15（6）：409-411.

[10]Han MQ，Su JM，Huang HY，et al.Prognostic analysis of advanced non small cell lung cancer treated by sequential chemo-radiation therapy combined with traditional Chinese medicine：A report of 54 cases[J].Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao，2003，1（3）：195-198.

[11]中國抗癌協會.新編常見惡性腫瘤診治規范原發性支氣管肺癌分冊[M].北京：中國協和醫科大學出版社，1999：1-64.

[12]張用，畢建平，皮國良，等.國際肺癌研究協會第八版國際肺癌TNM分期修訂稿解讀[J].腫瘤防治研究，2016，43（4）：313-318.

[13]歐陽怡然，李和根.化療聯合中藥對非小細胞肺癌術后輔助治療作用的研究進展[J].湖南中醫雜志，2018，34（4）：172-176.

[14]Kmiecik J，Poli A，Brons NH，et al.Elevated CD3+ and CD8+ tumor-infiltrating immune cells correlate with prolonged survival in glioblastoma patients despite integrated immunosuppressive mechanisms in the tumor microenvironment and at the systemic level[J].J Neuroimmunol，2013，15，264（1-2）：71-83.

[15]Dysthe M，Parihar R.Myeloid-Derived Suppressor Cells in the Tumor Microenvironment[J].Adv Exp Med Biol，2020，1224：117-140.

[16]Romero GS，Moreno MM，Prado GH，et al.Lactate Contribution to the Tumor Microenvironment：Mechanisms，Effects on Immune Cells and Therapeutic Relevance[J].Front Immunol，2016，7：52.

[17]Joseph GT，John GG.Microenvironment abnormalities and Lymphomagenesis：Immunological aspects[J].Semin Cancer Biol，2015，34：36-45.

[18]劉素彤，李雁.扶正祛邪方對肺癌患者外周血免疫指標的影響及與預后的相關性[J].吉林中醫藥，2019，41（2）：219-222.

[19]楊忠明，曾瑞，王杰，等.加味六君子湯對肺癌術后化療免疫功能的影響[J].成都醫學院學報，2017，12（2）：166-174.

（2020-06-12收稿 責任編輯：王楊）