磺酰草吡唑的合成與生物活性研究

秦 博，英君伍，崔東亮，楊輝斌，李 斌

（沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司，新農(nóng)藥創(chuàng)制與開發(fā)國家重點實驗室，沈陽 110021）

磺酰草吡唑（pyrasulfotole）是拜耳公司研發(fā)的首個用于谷物田的對羥基苯基丙酮酸酯雙氧化酶（HPPD）抑制劑類除草劑，具有高效、安全、環(huán)境友好等特點[1-2]。2008年，拜耳公司在北美洲和澳大利亞同時將其推向市場，商品名分別是“Huskie”和“Velocity”。其作為苗后除草劑，在25～50 g/hm2的劑量下，與安全劑聯(lián)用能夠有效防治常見的闊葉雜草[3-4]，如繁縷［Stellaria media(L.)Cyr.］、藜屬（ChenopodiumL.）、茄屬（SolanumL.）[5]等雜草。本文對磺酰草吡唑的合成路線進行了探索，并對其除草活性進行了研究。

磺酰草吡唑，分子式：C14H13F3N2O4S；相對分子質量：362.32；CAS登錄號：365400-11-9；化學名稱：(5-羥基-1,3-二甲基吡唑-4-基)-α,α,α-三氟-2-甲基磺酰基對甲苯基甲酮；結構式見圖1。

圖1 磺酰草吡唑的結構式

磺酰草吡唑的合成路線主要有2條。

路線1[6]：由拜耳公司報道，以2-溴-5-三氟甲基苯胺為起始原料，經(jīng)重氮化、羧化、氧化、酰氯化、酯化、轉位等6步反應制得目標物。該路線首先通過苯胺的重氮化引入甲硫基，步驟繁瑣；羧基化反應需要丁基鋰和二氧化碳，不適合實驗室操作。合成路線見圖2。

路線2[7]：由浙江省諸暨合力化學對外貿(mào)易有限公司報道。以4-氯-三氟甲苯為起始原料，經(jīng)硝化、羧化、酯化、氧化、水解、酰氯化、轉位等8步反應制得目標物。該路線通過引入硝基、羧基，降低了苯環(huán)電子云密度，從而直接引入甲硫基，避免了重氮化，優(yōu)于路線1。羧化步驟，鹵代苯首先與氰乙酸乙酯發(fā)生親核反應，形成叔碳中間態(tài)；再與雙氧水反應，氧化成酸，分子利用率低；后處理含氰廢水易對環(huán)境造成污染，應盡量避免。合成路線見圖3。

圖2 磺酰草吡唑的合成路線1

圖3 磺酰草吡唑的合成路線2

本研究在現(xiàn)有文獻的基礎上，結合操作簡便、反應條件溫和等方面的綜合考慮，以2-硝基-4-三氟甲基苯腈為原料經(jīng)過3步合成關鍵中間體2-甲砜基-4-三氟甲基苯甲酸，避免了路線1通過氨基重氮化引入甲硫基的方法，利用氰基、三氟甲基兩個強吸電子基團，降低苯環(huán)電子密度，使得硝基被甲硫基親核進攻時，更易離去，也避免了亞硝酸有機酯的使用，降低了成本；在引入羧基的步驟中，路線1通過鹵代苯制備格式試劑，再與二氧化碳反應引入羧基，條件苛刻，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；路線2通過引入氰基乙酸乙酯，再氧化脫羧，制備苯甲酸，分子利用率低。

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

主要試劑：N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇、三乙胺，均為市售化學純或分析純。

主要儀器：Mercury 600（Varian）核磁共振儀（TMS為內(nèi)標），Varian公司；RY-1型熔點儀，天津分析儀器廠。

1.2 合成路線

磺酰草吡唑的合成路線見圖4。

圖4 合成路線

1.3 合成步驟

1.3.1 2-甲硫基-4-三氟甲基苯腈的合成

冰浴條件下，向單口瓶中加入2-硝基-4-三氟甲基苯腈5.00 g（23.13 mmol）、DMF（20 mL），緩慢滴加20%甲硫醇鈉水溶液12.16 g（34.70 mmol）。滴加完畢，室溫攪拌1 h，TLC顯示反應完全。冰浴下，向反應液中加入水（100 mL），攪拌1 h，過濾，得4.85 g黃色固體，粗收率96%。

1H NMR（600 Hz，CDCl3），δ（ppm）：7.72（d，1H）、7.48（s，1H）、7.45（d，1H）、2.62（s，3H）。

1.3.2 2-甲砜基-4-三氟甲基苯腈的合成

貝多芬的《第九交響曲》是他的登峰造極之作，迄今無人能超越。這首作品在1824年5月7日首演，第一樂章以快板奏鳴曲式，斗爭為主題；第二樂章以快板，詼諧曲進行；第三樂章是慢板，抒情性、整理性的；第四樂章為急板，代表作《歡樂頌》首次將合唱（人聲）引入交響曲，倡導“自由 平等 博愛”。

向反應瓶中依次加入上步所得黃色固體、乙酸（15 mL）、二水合鎢酸鈉0.71 g（2.31 mmol），緩慢滴加30%雙氧水10.49 g（92.50 mmol），滴加完畢，恒溫攪拌2 h，TLC顯示反應完全。冰浴條件下，向反應瓶中加入水（100 mL），攪拌30 min，有固體析出，過濾，得黃色固體5.28 g，收率95%。

1H NMR（600 Hz，CDCl3），δ（ppm）：8.46（s，1H）、8.08（d，1H）、8.06（d，1H）、3.33（s，3H）。

1.3.3 2-甲砜基-4-三氟甲基苯甲酸的合成

向單口瓶中依次加入上步所得黃色固體、乙醇（20 mL）、水（60 mL）和氫氧化鉀3.89 g（69.38 mmol），回流5 h，減壓除去溶劑，加入50 mL水，用稀鹽酸（0.1 mol）調(diào)節(jié)pH值至2～3，過濾干燥得到黃色固體5.23 g，收率92%。

1H NMR（600 Hz，DMSO），δ（ppm）：14.20（s，1H）、8.23（s，1H）、8.21（d，1H）、7.98（d，1H）、3.47（s，3H）。

1.3.4 磺酰草吡唑酯的合成

向反應瓶內(nèi)加入3.00 g（11.2 mmol）2-甲磺酰基-4-三氟甲基苯甲酸、20 mL甲苯，緩慢加入5.30 g（44.70 mmol）氯化亞砜，混合物加熱回流4 h，減壓蒸盡溶劑，加入10 mL二氯甲烷備用。向反應瓶內(nèi)加入1.30 g（11.20 mmol）1,3-二甲基-5-羥基吡唑、20.00 mL 1,2-二氯乙烷、3.40 g（33.60 mmol）三乙胺，含有2-甲磺酰基-4-三氟甲基苯甲酰氯的1,2-二氯乙烷溶液10 mL。室溫下攪拌1 h，減壓蒸盡溶劑，向殘余物中加入100 mL乙酸乙酯，50 mL水，分液萃取，有機相依次用飽和50 mL食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸盡溶劑，殘余物通過柱色譜分離，得黃色固體2.80 g，純度98%。

1H NMR（600 Hz，CDCl3），δ（ppm）：8.38（s，1H）、7.95（d，1H）、7.83（d，1H）、4.00（s，3H）、3.37（s，3H）。

1.3.5 磺酰草吡唑的合成

向反應瓶內(nèi)加入2.80 g（7.75 mmol）1-甲基-3-甲基-5-吡唑基-2-甲磺酰基-4-三氟甲基苯甲酸酯、25 mL 1,2-二氯乙烷、7.12 g（70.50 mmol）三乙胺、2滴丙酮氰醇，室溫反應6 h，向反應液中加入100 mL水，充分震蕩分層，水相用20%鹽酸調(diào)節(jié)pH至2～3，100 mL乙酸乙酯萃取水相2次，有機相依次用50 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸盡溶劑，得到2.50 g白色固體，純度99%，收率89%，LC-MS（m/z）：計算值，C20H13F3N4O2，362.05；實驗值，[M＋H]＋，363.00。

1.4 生物活性測定

1.4.1 供試靶標

雜草：百日菊（Zinnia elegansJacq.）、苘麻（Abutilon theophrastiMedi cus）、狗尾草（Setaria viridisL.）和稗草（Echinochloa crusgalliL.）。

1.4.2 試驗方法

將闊葉雜草（百日菊、苘麻）和禾本科雜草（稗草、狗尾草）種子分別播于直徑為7 cm的裝有營養(yǎng)土的紙杯中，播后覆土1 cm，鎮(zhèn)壓、澆水后在溫室按常規(guī)方法培養(yǎng)。出苗后定植并施肥，每盆選留生長較為一致的幼苗在溫室中繼續(xù)培養(yǎng)。禾本科雜草長至1.5葉期、闊葉雜草2葉期后莖葉噴霧處理，苗前土壤噴霧處理于播種后24 h進行。按試驗設計劑量，用Airbrush噴霧機進行處理。試材處理后置于操作大廳，待藥液自然風干后，放于溫室內(nèi)按常規(guī)方法管理，處理后定期目測供試靶標劑對供試藥反應情況。空白對照：以丙酮＋甲醇＋水（體積比1∶1∶2，含1‰吐溫80）處理。活性評價標準：A級，抑制率≥90%；B級，70%≤抑制率＜90%；C級，50%≤抑制率＜70%；D級，抑制率＜50%。

2 結果與分析

對磺酰草吡唑進行了除草活性的測定，發(fā)現(xiàn)在37.5 g/hm2劑量下對闊葉雜草百日菊、苘麻具有A級活性，且優(yōu)于禾本科雜草。室內(nèi)活性篩選結果見表1。

表1 磺酰草吡唑的生物活性

3 結論與討論

本文簡要介紹了磺酰草吡唑的合成與生物活性研究。磺酰草吡唑的制備以2-硝基-4-三氟甲基苯腈和1,3-二甲基-5-羥基吡唑為起始原料，經(jīng)過6步反應制得，通過核磁、質譜驗證了其結構。其中關鍵中間體2-甲砜基-4-三氟甲基苯甲酸的制備，以2-硝基-4-三氟甲基苯腈為原料經(jīng)3步制得，第3步通過苯腈水解制備苯甲酸，避免了苛刻條件下使用二氧化碳引入羧基，條件溫和，適宜于實驗室操作。對目標化合物進行了初步的生物活性測定，結果表明該化合物對闊葉和禾本科雜草均具有優(yōu)異的防治效果，且在37.50 g/hm2劑量下對闊葉雜草具有A級活性。本論文的研究對以后的工藝開發(fā)或結構優(yōu)化具有一定的借鑒作用。