3′,4′,5′-三氟-2-氨基聯(lián)苯的合成研究

羅愛香，尹 凱，吳文良，顧旻旻，于 江，柴華強(qiáng)

（1.永農(nóng)生物科學(xué)有限公司，浙江紹興 312369；2.浙江南郊化學(xué)有限公司，浙江紹興 312369；3.浙江林江化工股份有限公司，浙江紹興312369）

氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）是德國巴斯夫股份公司開發(fā)的一種高選擇性吡唑酰胺類殺菌劑，具有很好的預(yù)防和治療活性，對病原菌具有高靶標(biāo)性，其結(jié)構(gòu)新穎，廣譜高效，作用方式獨(dú)特，是近幾年發(fā)展起來的一種優(yōu)異殺菌劑[1]。

3′,4′,5′-三氟-2-氨基聯(lián)苯是合成氟唑菌酰胺的重要中間體，但國內(nèi)對于該中間體工業(yè)化應(yīng)用的報道很少，因此研究出一種制備3′,4′,5′-三氟-2-氨基聯(lián)苯的優(yōu)良工藝，已經(jīng)迫在眉睫。

3′,4′,5′-三氟-2-氨基聯(lián)苯的合成方法目前有以下幾種（圖1）：①采用3,4,5-三氟苯基溴化鎂與苯基亞甲基氨基-2-氯苯為原料，經(jīng)鈀催化反應(yīng)制得[2]；②采用3,4,5-三氟苯肼和苯胺為原料，在二氧化錳或酞菁錳催化下反應(yīng)得到[3-4]；③采用3,4,5-三氟苯硼酸和鄰溴苯胺為原料，PdCl2(PPh3)2催化反應(yīng)得到[5-6]；④以3,4,5-三氟苯硼酸與鄰氯硝基苯為原料，微波輔助，在鈀/石墨烯催化下經(jīng)Suzuki偶聯(lián)、氫氣/雷尼鎳還原得到[7]。

方法①中采用的原料苯基亞甲基氨基-2-氯苯需要用到5當(dāng)量的芐醇才能合成，原料利用率低[8]，且后處理步驟繁瑣，催化劑制備困難，因此工業(yè)化價值不大。方法②反應(yīng)收率偏低，且需要加入過量的苯胺和二氧化錳，三廢處理困難，此外還產(chǎn)生大量的3′,4′,5′-三氟-4-氨基聯(lián)苯副產(chǎn)物，提純困難，制備成本偏高，不符合當(dāng)前綠色化學(xué)的要求。用酞菁錳為催化劑可適當(dāng)提高收率，但酞菁錳價格昂貴，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。方法③采用了對環(huán)境不友好的1,4-二氧六環(huán)為溶劑，雖嘗試其他多種溶劑替代，但收率均不高。方法④反應(yīng)速度快，但是需要用到3當(dāng)量的3,4,5-三氟苯硼酸，成本高。

圖1 3′,4′,5′-三氟-2-氨基聯(lián)苯的合成方法

針對上述工藝合成方法存在的問題，筆者嘗試了新的合成路線（圖2）和方法，解決了上述工藝路線中存在的突出問題，取得了較好的效果。以廉價易得的1,2,3-三氯苯為起始原料，經(jīng)氟化、溴化、格氏、偶聯(lián)、加氫還原等5步反應(yīng)合成了3′,4′,5′-三氟-2-氨基聯(lián)苯，總收率55%以上，含量99%以上。

圖2 3′,4′,5′-三氟-2-氨基聯(lián)苯合成新路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器

Agilent 1260高效液相色譜儀、Agilent 7820A氣相色譜儀，安捷倫科技有限公司；RE-52C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；WRS-1A數(shù)字熔點(diǎn)儀，上海精密科學(xué)儀器有限公司；SHB-I循環(huán)水式真空泵，鄭州予華儀器廠。

1.2 試劑

1,2,3-三氯苯、氟化鉀、環(huán)丁砜、鄰氯硝基苯、鈰改性負(fù)載型鎳基催化劑[9]、氫氣，浙江林江化工股份有限公司；硼酸三甲酯，山東國邦藥業(yè)有限公司；其他所用試劑和溶劑均為試劑級。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 1,2,3-三氟苯（3）的合成

在1000 mL高壓釜中，加入1,2,3-三氯苯（2）181.5 g、環(huán)丁砜275 g、氟化鉀208 g、季銨鹽催化劑2 g，氮?dú)庵脫Q后，升溫至170℃，壓力控制在2 MPa，進(jìn)行保溫保壓反應(yīng)，取樣合格后，精餾得105.6 g 1,2,4-三氟苯（3），無色透明液體，純度99%，收率80%。剩余物料繼續(xù)套用，用于下一批次。

1.3.2 3,4,5-三氟溴苯（4）的合成

在2 000 mL燒瓶中投入1,2,4-三氟苯（3）132 g、二氯甲烷255 g，攪拌溶解，降溫至5℃以下，加入溴化鈉103 g和磷酸二氫鈉的水溶液120 g，然后緩慢滴加10%次氯酸鈉溶液890 g，控制溫度15℃以下，滴完保溫反應(yīng)，轉(zhuǎn)化合格后，靜置分層，有機(jī)層水洗至中性，脫溶得到3,4,5-三氟溴苯粗品，在-15℃對粗品熔融重結(jié)晶，得到200 g產(chǎn)物3,4,5-三氟溴苯（4），純度99.5%，收率94.5%。

1.3.3 3,4,5-三氟苯硼酸（5）的合成

在500 mL四口燒瓶中投入鎂條6.4 g、THF 80 g，攪拌下滴加3,4,5-三氟溴苯（4）4.2 g，進(jìn)行格式反應(yīng)的引發(fā)，引發(fā)后繼續(xù)滴加3,4,5-三氟溴苯38 g，1 h內(nèi)滴畢，保證溫度在5～10℃。滴畢后，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2 h。然后再加入THF 100 g，在1 h內(nèi)滴畢43 g的硼酸三甲酯，降溫至-5℃，保溫反應(yīng)2 h。用250 mL的12.5%的稀鹽酸，滴入上述反應(yīng)液中，待溫度自然上升至25℃，靜置分層，用150 mL的甲苯萃取水層。混合有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾回收溶劑得粗品，用水洗滌抽濾后得到白色固體3,4,5-三氟苯硼酸（5）29.1 g，純度99%，收率82.6%。m.p.250～252℃。

1.3.4 3′,4′,5′-三氟-2-硝基聯(lián)苯（7）的合成

在1 000 mL四口燒瓶中加入2-氯硝基苯（6）31.5 g、甲苯400 mL、水100 mL、四丁基溴化銨9.6 g、氫氧化鈉16 g、3,4,5-三氟苯硼酸（5）45.7 g、Pd(PPh3)492.4 mg和PCy3·HBF458.8 mg。氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌至全部溶解并在85℃下回流反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，降溫至室溫，分層，水層用50 mL的甲苯萃取3次。合并有機(jī)層，減壓蒸餾回收溶劑，得到的黃色殘留物用異丁醇重結(jié)晶，抽濾得3′,4′,5′-三氟-2-硝基聯(lián)苯46.1 g，淡黃色固體，純度98.1%，收率91%。m.p. 78.0～78.4℃。

1HNMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.95（dd，J=8.4、1.2 Hz，1H）、7.67（td，J=7.8、1.2 Hz，1H）、7.57（td，J=7.8、1.2 Hz，1H）、7.38（dd，J=7.8、1.2 Hz，1H）、6.91-6.99（m，2H）。

1.3.5 3′,4′,5′-三氟-2-氨基聯(lián)苯（1）的合成

在1 L高壓釜中投入3′,4′,5′-三氟-2-硝基聯(lián)苯75.9 g、鈰改性負(fù)載型鎳基催化劑1.5 g和甲醇400 g。氮?dú)庵脫Q后，通入氫氣至1.0 MPa、溫度80℃保溫反應(yīng)至不再吸氫，降溫至室溫，釋放釜內(nèi)壓力，過濾，濾液減壓蒸餾回收甲醇，殘液用乙酸乙酯和水萃取后，減壓蒸餾濃縮得到3′,4′,5′-三氟-2-氨基聯(lián)苯65.6 g，純度99%，收率98%。m.p.57～58℃。

1HNMR（400 MHz，CDCl3）δ：6.73（d，J=8.0 Hz，1H）、6.79（t，J=7.4 Hz，1H）、7.00～7.09（m，3H）、7.15（t，J=7.7 Hz，1H）。

2 結(jié)果與討論

2.1 溴化反應(yīng)配比的選擇

此步以1,2,3-三氟苯為原料，二氯甲烷作溶劑，加入含有緩沖溶液的溴化鈉水溶液，滴加次氯酸鈉反應(yīng)溴代，1,2,3-三氟苯與含有緩沖溶液的溴化鈉水溶液按照摩爾投料比1∶1為反應(yīng)基本條件，研究了次氯酸鈉投量對溴化反應(yīng)的影響，整理實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表1。

表1 次氯酸鈉投量對反應(yīng)的影響

由表1可見，隨著次氯酸鈉與溴化鈉配比的升高，收率也隨之升高，當(dāng)配比達(dá)到1.20∶1后，收率接近最高，配比再升高時，收率幾乎不變。因此，選擇1.20∶1為最佳反應(yīng)配比。

2.2 加氫還原催化劑的優(yōu)化選擇

此步加氫反應(yīng)條件：3′,4′,5′-三氟-2-硝基聯(lián)苯（0.30 mol），鈰改性負(fù)載型鎳基催化劑（2%，m/m），1.0 MPa，80℃。

在此條件下研究了不同的催化劑對反應(yīng)選擇性及防脫氟效果的影響，如表2所示。

表2 不同催化劑對選擇性及防脫氟效果的影響

由表2可見，不同的催化劑對此反應(yīng)選擇性及總脫氟率的影響差異較大，我們嘗試了Ni（R）、Ni（R）＋乙醇胺及鈰改性負(fù)載型鎳基催化劑等3種常用的催化體系，效果相差較大，其中以鈰改性負(fù)載型鎳基催化劑效果為最佳，所以最終選擇鈰改性負(fù)載型鎳基催化劑作為此步加氫還原反應(yīng)的催化劑。

3 結(jié) 論

本合成方法以1,2,3-三氯苯為起始原料，經(jīng)氟化、溴化、格氏、偶聯(lián)、加氫還原等5步反應(yīng)合成了3′,4′,5′-三氟-2-氨基聯(lián)苯，總收率55%以上，含量99%以上。本法與其他文獻(xiàn)報道的方法相比具有如下優(yōu)點(diǎn)：①操作簡便，原料廉價易得；②提高了總收率，而且產(chǎn)品純度更高，雜質(zhì)更少；③用鈰改性負(fù)載型鎳基催化劑替代常規(guī)的催化劑，提高了反應(yīng)選擇性，大幅降低了總脫氟率；④用鄰氯硝基苯代替鄰溴硝基苯或鄰碘硝基苯，大大降低了工藝成本，為工業(yè)化生產(chǎn)做好了鋪墊；⑤用1,2,3-三氯苯合成3,4,5-三氟溴苯，大大縮短了合成步驟，同時也避免了硝化、重氮化等危險工藝，在減輕三廢壓力的同時也更安全穩(wěn)定。