Pax2基因在腎臟疾病中的研究進(jìn)展

潘建忠 唐艷

【摘要】Pax2基因是一種重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、耳朵、眼睛、腎臟等組織中和輸尿管、膀胱、乳腺等上皮細(xì)胞中表達(dá)，尤其在間充質(zhì)向上皮轉(zhuǎn)化的過程中表達(dá)較高。Pax2基因在腎臟發(fā)育和分化過程中發(fā)揮重要調(diào)控作用，其介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控涉及miRNA等上游調(diào)控分子及HGF、IF-5等下游靶分子;其在調(diào)控細(xì)胞增殖、分化及腎臟疾病的演進(jìn)過程中亦發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，對(duì)Pax2在腎臟疾病中的研究進(jìn)展作一概述對(duì)腎臟疾病的診治具有重要意義。

【關(guān)鍵詞】Pax2基因;轉(zhuǎn)錄調(diào)控;腎臟疾病;腫瘤

【中圖分類號(hào)】R349.6 ?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ?【文章編號(hào)】2026-5328（2020）11-086-01

進(jìn)化上相對(duì)保守的發(fā)育轉(zhuǎn)錄基因家族PAX是序列特異性DNA結(jié)合蛋白，在多種組織中發(fā)揮重要作用，配對(duì)盒基因2（Paired box2，Pax2）是PAX基因家族成員之一，最新文獻(xiàn)表明Pax2在腎臟疾病，尤其是腎臟惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲/轉(zhuǎn)移等方面調(diào)控作用顯著。本文就其分子結(jié)構(gòu)、功能及其在腎臟疾病中的調(diào)控作用作一綜述。

1.Pax2基因結(jié)構(gòu)與功能

1.1 Pax2分子結(jié)構(gòu)

Pax2屬于同源基因“配對(duì)框”家族的轉(zhuǎn)錄因子，位于人10號(hào)染色體10q24和q25區(qū)附近，由跨越約70kb的12個(gè)外顯子組成;外顯子2-4編碼長約128個(gè)氨基酸DNA的高度保守結(jié)合域，稱為配對(duì)域（Paired box domain），主要與靶基因的啟動(dòng)子序列相結(jié)合，其 DNA結(jié)合位點(diǎn)共同序列是T-GTCAYGCRTGA;外顯子5編碼1個(gè)高度保守的結(jié)構(gòu)域，行使轉(zhuǎn)錄抑制調(diào)節(jié)，下調(diào)Pax2的轉(zhuǎn)錄活性;外顯子7編碼同源域，其功能具體尚未知;外顯子8-10編碼轉(zhuǎn)活域，該區(qū)域?qū)ο掠伟谢虻募せ罨蛞种破痍P(guān)鍵作用[1]。

1.2 Pax2基因功能

Pax2在表觀遺傳調(diào)控具有組織特異性，其在胚胎發(fā)生和腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。研究表明，在Pax2蛋白的特異性調(diào)節(jié)下，內(nèi)耳，腎臟，輸尿管，Wolffin和Müllerian導(dǎo)管（包括輸卵管，子宮和陰道）等的上皮結(jié)構(gòu)在時(shí)間和空間上能夠正常發(fā)育[2]，是細(xì)胞正常增殖、分化及器官形成的關(guān)鍵調(diào)控因子。

2.Pax2的表達(dá)調(diào)控

2.1 Pax2與Nunx2

研究發(fā)現(xiàn)，Pax2增強(qiáng)Runx2的轉(zhuǎn)錄活性，激活MAPK通路，調(diào)控Runx2促進(jìn)小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（mouse bone marrow mesenchymal stem cell，mMSCs）的成骨[4]。

2.2 Pax2與Grg4因子

Groucho相關(guān)基因4（Groucho related gene 4，Grg4）是Grouchol/TLE 家族蛋白，作為核心抑制因子，其復(fù)合物含有一種磷酸酶PPM1B是Pax2募集到染色質(zhì)的Groucho4阻遏復(fù)合物的重要組成部分，PPM1B可以使Pax2激活結(jié)構(gòu)域去磷酸化來促進(jìn)靶基因沉默，抑制目的基因轉(zhuǎn)錄[3]。

2.3 ?Pax2與WT1

pax2被認(rèn)為是Wilms腫瘤抑制基因WT1的轉(zhuǎn)錄抑制靶點(diǎn)，可能在Wilms腫瘤的發(fā)病機(jī)制中起作用。

3.Pax2對(duì)下游靶基因的調(diào)控

3.1 Pax2與Lim1

研究表明，Pax2/Pax8 純合子變異胚胎不能表達(dá) Lim1，而 Lim1 失活的純合鼠胚胎輸尿管中的 Pax2 的表達(dá)正常[5]，提示Lim1是 Pax2蛋白的靶基因。

3.2 Pax2與N-myc

Pax2與N-myc 共同作用，形成一個(gè)正向自分泌反饋環(huán)路，從而調(diào)節(jié)間充質(zhì)細(xì)胞的增殖和凋亡[6]。

3.3 Pax2與Wnt4

Wnt4 是分泌型糖蛋白WNT家族成員，在后腎的間充質(zhì)上皮化過程中發(fā)揮著自身調(diào)節(jié)因子的作用。

4.Pax2與腎臟腫瘤

4.1 Pax2與成人腎臟腫瘤

研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制Pax2的表達(dá)，可以促進(jìn)腎癌細(xì)胞死亡，抑制癌細(xì)胞增殖，并能提高癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性[7]。

4.2 Pax2與小兒腎臟腫瘤

WT是兒童腎臟腫瘤中最多見的腫瘤，占兒童腎臟腫瘤的85%[8]，有研究者在兒童WT回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，WT的上皮和胚層成分的Pax2染色強(qiáng)，呈彌漫性染色（97%的病例）;

綜上所述，Pax2蛋白在腎臟疾病，尤其是惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。

【參考文獻(xiàn)】

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資助項(xiàng)目：成都市科技局科研課題（No. 2015-HM01-00371-SF）

通訊作者：唐艷（E-mial：3398194967@qq.com）

作者單位

1成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 ?成都 ?610072 ?2成都市第三人民醫(yī)院病理科 ?成都 ?610031