骨質疏松癥人群血清衰老相關基因的研究

萬璐 鄭稼

【摘要】骨質疏松癥是一個重大的社會公共衛生問題，隨著世界人口的老齡化現象而日益普遍。與骨質疏松癥相關的骨折通常會導致發病率，死亡率以及相關的社會和經濟成本顯著增加。隨著相關研究進一步深入，發現其與老年衰老密切相關，其中又與衰老基因SIRT1與PGC-1α的關系密切。

【關鍵詞】骨質疏松癥，血清，衰老基因

【中圖分類號】R ?【文獻標識碼】A ?【文章編號】2026-5328（2020）11-058-02

1 ?骨質疏松的診斷與分期

評估骨質疏松癥的最終目標是評估現有骨量，基于該臨床評估確定骨折風險以及做出適當治療干預的決策。基于雙能X線吸收檢測法（Dual energy X-ray absorptionmetry DXA）測量的結果是目前認可最多的骨質疏松癥診斷標準[1]。評估現有骨量，根據該臨床評估確定骨折風險以及做出適當的治療干預措施的決策。目前通用的骨質疏松癥診斷指標是DXA測量的骨密度結果。使用雙能X射線骨密度檢測器在前后位置檢測股骨近端和腰椎的BMD。獲得BMD和T值：（1）T≥-1.0，正常（2）-2.5 <T <-1.0，骨量減少;（3）T≤-2.5，OP。

2 ?流行病學

骨質疏松癥是一種與衰老和年齡密切相關的骨骼疾病。據統計，中國人口總數中的15.5%為60歲以上的老年人，其中65歲以上的約占總人口數的10.1%，是全球老年人數量最多的國家之一。隨著人口結構進一步的失調，據粗略估算我國骨質疏松癥患者在2016年已經接近1.5億余人口。據統計，我國每年在主要用于治療骨質疏松性骨折的醫療費用，呈倍數的增長[2，3]。

3 ?骨質疏松與衰老的關系

骨質疏松是一種老年性的疾病，骨質疏松及其所帶來的骨折及其他系統疾病的影響，未來對我國現行社會醫療機構造成巨大的壓力。隨著年齡的增長，人體的各方面機能下降，對老年人的健康構成了巨大的危險，積極地干預衰老的進程，實現健康老齡化，結合國內外抗衰老研究的最新成果，包括中國傳統醫學的優勢，絕對是正確可行的醫學方向。尤其是近些年來，在對衰老相關基因調控中發現SIRT1與PGC-1α與骨骼系統分化及代謝密切相關[4，5]。

4 ?臨床表現

骨質疏松的早期臨床表現可無明顯癥狀，或僅僅表面為一種與衰老伴行無癥狀的體力下降，活動量減少。隨著病情的緩慢發展，體內的骨量不斷丟失，開始出現腰背部的疼痛或其他部位骨骼疼痛，絕大數患者都是以疼痛為首發癥狀。在老年長期骨質疏松患者身上，可出現脊柱變形，導致不同程度的駝背或者身高變矮。很多骨折疏松患者本身并沒有任何特殊表現，只有當患者出現骨折后可被發現診斷為骨質疏松癥，其骨折的原因常常為輕微的暴力或者摔倒所致。近年來，在心理方面的變化是很多骨質疏松患者常見的表現，伴隨著生活質量的下降，活動行走的不便，很多老年人出現焦慮、恐懼抑郁等心理癥狀，給患者本身及家庭帶來巨大的負擔，這種表現在骨質疏松骨折后患者更為明顯，也逐漸的引起了必要的重視與關注。

5 ?骨質疏松與衰老基因的相互關系

已知有七個哺乳動物的sirtuins（SIRT1-7）SIRT1通過組蛋白和非組蛋白的去酰化/去乙酰化作用來調節特定基因的表達SIRT1使組蛋白H3，H4和H1脫乙酰化，但還修飾了50多種非組蛋白蛋白，包括轉錄因子，例如p53，核因子-κB（NF-κB）和FoxO[6，7]。過去的十年相關動物研究表明，SIRT1除了（或可能是）其在長壽中的作用之外，還調節骨骼重塑。SIRT1至少部分通過成骨細胞生成和破骨細胞生成的細胞自主調節發揮其作用。這些發現是一致的在體外實驗中：SIRT1已被證明可通過其對NFκB的負調控和對FOXO轉錄因子的正調控來抑制破骨細胞分化。并促進成骨細胞承諾刺激β-catenin，FOXO和RUNX2活性來促進/分化和抑制PPARγ。SIRT1是骨重塑的營養敏感調節因子。同樣，SIRT1的藥理激活作用已被反復證明能增加小鼠的骨量，因此，希望這些發現能夠被轉化為更好地治療人類骨質疏松的療法。

過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）共激活因子1-α（PGC-1α）最初是在棕色脂肪中介導的，通過充當調節熱原性基因表達的關鍵轉錄共激活因子，它是骨骼肌，肝，腦和心臟生物發生和氧化代謝的主要調節劑[8]。PGC-1α失調與胰島素抵抗和心肌病的發病機制有關。在介導富含線粒體的細胞中對抗活性氧（ROS）產生和炎癥的防御中，它也是關鍵角色。使用敲除小鼠模型進行的遺傳研究表明，PGC-1α是誘導生熱基因所必需的，而不是棕色脂肪分化所必需的。據報道，PGC-1α可預防骨骼肌衰老并激活肌肉脂質的脂肪生成。我們發現PGC-1α的水平隨著骨組織的衰老而降低。盡管PGC-1α充當與成脂主調節劑PPARγ相關的共激活因子，我們發現PGC-1α的喪失會以成骨為代價促進SSC的成脂分化[9]。PGC-1α的間充質細胞特異性缺失促進骨質疏松癥的骨丟失和MAT積累。相比之下，PGC-1α的誘導減弱了骨質疏松癥的脂肪形成轉移并促進了骨形成[10]。

6 ?結論

通過在骨髓間充質細胞，成骨細胞，破骨細胞以及可能的激素信號通路中發揮作用，SIRT1可抵消通常隨著年齡增長而發生的骨骼重塑失衡。考慮到它作為抗衰老基因的作用，也許并不令人驚訝。因此，靶向SIRT1的藥物可以提供一種微調重塑過程的方法，而不是將其關閉，從而可以為更有效和更有針對性的治療鋪平道路。實際上，治療骨質疏松癥（一種典型的衰老相關疾病）的功效可能是SIRT1藥物可能發揮更廣泛的作用來延緩衰老過程本身的第一個跡象。PGC-1α的丟失會增強骨骼老化中的骨丟失和骨髓脂肪組織的積累，并且間充質細胞中PGC-1α的消耗加劇骨質疏松癥的骨脂失衡，另外成骨細胞中PGC-1α的耗竭加劇了骨質疏松癥患者骨質的流失。

【參考文獻】

[1]夏維波，章振林，林華，金小嵐，余衛，付勤.原發性骨質疏松癥診療指南（2017）[J].中國骨質疏松雜志，2019，25（03）：281-309.

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[4]Zainabadi K，Liu C J，Caldwell A L M，et al. SIRT1 is a positive regulator of in vivo bone mass and a therapeutic target for osteoporosis[J]. PLoS One，2017，12（9）：e0185236.

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[7]王小偉. 白藜蘆醇通過SIRT1/NF-κB信號通路預防骨質疏松癥的實驗研究[D].武漢大學，2018.

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[9]Lane N E. Epidemiology，etiology，and diagnosis of osteoporosis[J]. Am J Obstet Gynecol，2006，194（2 Suppl）：S3-11.

[10]Zainabadi K，Liu C J，Guarente L. SIRT1 is a positive regulator of the master osteoblast transcription factor，RUNX2[J]. PLoS One，2017，12（5）：e0178520.

作者單位

鄭州大學人民醫院 ?河南 ?鄭州 ?450003