番茄紅素生物學功能研究進展

朱原，張永英，朱海波，岳利敏，宋紫玥，吳瑞華，劉冠慧

（河北工程大學生命科學與食品工程學院，河北邯鄲056038）

番茄紅素（lycopene）主要存在于紅色果蔬中。番茄紅素在成熟番茄中的含量為0.03 mg/g～0.14 mg/g，素有“藏在番茄里的黃金”之美稱，并且番茄紅素含量與番茄的成熟度呈正相關[1]。番茄紅素是目前自然界中抗氧化能力極強的類胡蘿卜素，其抗氧化活性是維生素E的100倍，是β-胡蘿卜素的2倍多[2]。通過人們對番茄紅素生物學功能的持續研究，表明番茄紅素的生物活性強于其他類胡蘿卜素，如抗氧化[3]、降血脂[4]、抗癌[5]、提高機體免疫力[6]等重要生物學功能。

1 番茄紅素的理化特性

番茄紅素分子式為C40H56，相對分子質量536.88，熔點176℃，分子中含有11個共軛鍵和2個非共軛的碳-碳雙鍵，如圖1所示[7]。

圖1 番茄紅素的化學結構Fig.1 Chemical structure of lycopene

番茄紅素化學結構中的羰基，決定了其不溶于水，難溶于強極性溶劑（甲醇、乙醇），易溶于氯仿和苯，可溶于脂類和非極性溶劑，是脂溶性色素[8]。番茄紅素的溶解度隨溫度升高而增大，且純度越高，越不易溶解。研究發現，番茄經過烹飪后，能提高番茄及番茄制品中番茄紅素的利用率，所含的番茄紅素能較好地被人體吸收，主要原因在于番茄紅素易發生異構化，由反式異構變為順式異構[9]。此外，番茄紅素的穩定性較差，易被氧化降解并發生順反異構反應，對光、氧、酸、熱、氧化劑以及Fe3+、Cu2+等金屬離子敏感，日光照射12 h，番茄紅素基本損失殆盡[10]。加工和儲存不當會改變番茄紅素含量或完全降解番茄紅素，使消費者食用后的效果減弱。為了防止番茄紅素氧化和異構化，實驗室保存時會加入抗氧化劑和惰性氣體，并將其置于棕色試劑瓶中保存于陰涼處；商業化加工時通常使用微膠囊化技術、脂質體技術、納米分散體技術、包埋技術和乳化技術等，可有效改善番茄紅素穩定性差、脂溶性導致其生物利用度低的問題[11]。

2 番茄紅素的生物學功能

2.1 抗氧化功能

番茄紅素是目前自然界中發現抗氧化能力極強的類胡蘿卜素，它的多不飽和雙鍵結構能使其快速淬滅單線態氧和過氧化自由基，一個番茄紅素分子可清除數千個單線態氧，進而有效抑制機體有害氧化反應的發生[2]。番茄紅素可通過調節超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、過氧化氫酶（catalase，CAT）3 種抗氧化酶的活性來清除體內產生過量的活性氧（reactive oxygen species，ROS），也可通過加成反應有效地清除羥基自由基[12]。研究證實，增加番茄紅素的攝入量可有效抑制脂質、DNA和蛋白質的氧化作用，提高肝臟和血漿抗氧化酶的活性，使血清中丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量明顯減少[13-14]。范遠景等[15]研究發現，連續4 d（2次/d）灌胃30 mg/kg番茄紅素，雌鼠血清中SOD、GSH-Px和CAT的活性顯著升高，MDA含量降低，表明番茄紅素在體內抗氧化作用與內源性抗氧化酶體系的活性激活有關。劉重斌等[16]研究發現，番茄紅素可通過提高帕金森小鼠血清中SOD、GSH-Px和CAT酶活力，進而對神經元產生保護作用，緩解老年癡呆癥狀。Zhao等[17]研究發現，在大腦局部缺血/再灌注的小鼠試驗中，連續2周飼喂6 mg/kg番茄紅素，MDA含量顯著降低，進而減輕大腦局部缺血導致的氧化損傷。Prakash等[18]研究表明，在秋水仙堿引起小鼠線粒體氧化損傷模型中，添加番茄紅素能顯著上調煙酰胺腺嘌呤二核苷酸脫氫酶、琥珀酸脫氫酶和細胞色素氧化酶的活性，從而改善線粒體功能。此外，番茄紅素可以通過提高機體總抗氧化能力和高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）活性，下調血漿中炎癥因子的表達緩解脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導的氧化應激[19]。

在生產養殖中，番茄紅素常作為飼料添加劑來發揮其著色和抗氧化功能。日糧中添加400 mg/kg番茄紅素能顯著增加Ross 308肉雞血清中GSH-Px和SOD水平，降低MDA含量，進而能緩解循環熱應激所致的氧化應激現象[20]。番茄紅素作為一種著色劑，還可增加蛋黃的顏色及營養價值。日糧中添加200 mg/kg的番茄紅素飼喂蛋雞21 d，可以改善蛋黃的顏色，由于番茄紅素Z異構體具有較高的生物利用度，會被蛋雞有效吸收并轉移到蛋黃中，從而增加蛋黃中的番茄紅素濃度，改善蛋黃顏色[21]。番茄紅素作為飼料添加劑也可用于改善肉品質。通過增加羔羊肉的紅度以及維生素A、維生素E含量，延緩儲藏期間肉蛋白和脂類氧化過程[22]。基礎日糧中添加200 mg/kg番茄紅素，可有效改善熟化期羊肉的嫩度[23]。3月齡湖羊公羔飼糧中添加200 mg/kg番茄紅素，連續飼喂110 d后，可提高血清中SOD、CAT和GSH-Px的活性，進而提高動物生長性能[24]。連續14 d飼喂含5%番茄皮渣（含番茄紅素708 mg/kg）的日糧，可增加42日齡肉雞血清中GSH-Px和SOD含量，降低MDA含量，增強肉雞的抗氧化能力[25]。

番茄紅素的強抗氧化性在提高動物生長性能、增加蛋黃營養和改善肉品質方面的顯著效果已成為不爭的事實。番茄紅素發揮抗氧化作用主要依賴于核轉錄因子E2相關因子（nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2）-抗氧化反應元件（antioxidant response element，ARE）途徑。番茄紅素可以上調抗氧化劑親電性化學反應元件（electrophile response element，EPRE）、ARE和Nrf2表達，從而刺激Ⅱ相解毒抗氧化酶的產生，保護細胞免受活性氧和其他親電性分子的損傷[26]。據Dai等[27]報道，在黏菌素誘導小鼠腎毒性模型中，飼糧中添加番茄紅素可下調核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）mRNA的表達，上調Nrf2和血紅素加氧酶-1（hemeoxygenase1，HO-1）mRNA的表達。番茄紅素能夠誘導Nrf2基因轉錄，并抑制NF-κB和caspase-3mRNA的表達，進而發揮清除氧自由基作用[28]。此外，番茄紅素可通過激活Nrf2/NF-κB信號通路緩解氧化應激誘導的神經炎癥和認知損傷[29]。在BV2小神經膠質細胞中，番茄紅素可通過激活Nrf2信號通路降低LPS誘導的神經炎癥和氧化應激反應[30]。Sahin等[20]發現，日糧中添加400 mg/kg番茄紅素可通過抑制肌肉中Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）mRNA 表達，增加 Nrf2 mRNA表達，進而增強肉雞胸肌中抗氧化酶GSH-Px、SOD的活性。因此番茄紅素可通過Nrf2發揮其抗氧化功能，能夠保護機體免受氧化損傷，進而提高動物的生長性能。

2.2 降脂功能

番茄紅素屬于脂溶性物質，通過降血脂調節脂質代謝。番茄紅素主要存在于細胞膜和脂蛋白中，并且多集中于低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）和極低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein，VLDL）[31]。Jiang等[32]研究發現，血漿中番茄紅素水平與頸動脈和主動脈血管壁的厚度及損傷具有負相關性，可有效預防動脈粥樣硬化的形成。LDL氧化是動脈粥樣硬化發展過程中的關鍵因子，番茄紅素具有極強的抗氧化能力，因此番茄紅素降血脂作用與番茄紅素能抑制DNA和脂蛋白氧化，以及阻止LDL膽固醇氧化產物的形成有關。

番茄紅素對動脈粥樣硬化的血脂和脂蛋白代謝紊亂具有調節作用。覃偉等[33]研究中選用50 mg/kg番茄紅素連續40 d灌胃高脂飲食致動脈粥樣硬化的家兔模型，可顯著抑制家兔主動脈和心臟低密度脂蛋白受體mRNA的表達，降低血清中甘油三酯（triglyceride，TG）水平，有效減輕動脈粥樣病變。唐湘宇等[34]研究發現，在高脂飼料中添加番茄紅素，每兔每天每公斤體重給予6%番茄紅素粉劑，可以減緩兔主動脈脂質過氧化造成的損傷，同時降低TG水平，保護兔的血管內皮功能，減輕高脂兔動脈粥樣硬化的病變發生，具有良好的抗動脈粥樣硬化作用。番茄紅素在調節脂質代謝紊亂具有顯著效果，肥胖大鼠連續12周灌服10 mg/kg番茄紅素，肝臟組織中的血清總膽固醇（serum total cholesterol，TC）、TG 和 LDL以及動脈粥樣硬化參數顯著降低[35]。在銅誘導的肉雞氧化模型中，番茄紅素的添加可顯著降低血漿中TC和LDL含量，顯著延緩LDL氧化速率，推測番茄紅素可能通過滲入LDL發揮抗氧化作用[36]。在反式脂肪酸染毒小鼠腎臟損傷模型中，灌胃20 mg/kg番茄紅素可顯著降低小鼠血清中TG、TC、LDL含量，增加HDL含量[37]。由此可知，番茄紅素降低肝組織脂代謝紊亂的機制是通過增加高密度脂蛋白膽固醇的表達，減少TC、TG、LDL在肝組織中的蓄積，進而調節肝組織脂代謝紊亂。此外，Zeng等[38]發現，在高脂飲食飼喂小鼠模型中，添加番茄紅素可降低肝臟中TG、TC、LDL含量，提高HDL含量，其機制是番茄紅素阻止了胰島素抗性以及通過抑制信號傳導與轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）的活性，緩解了脂質代謝紊亂。番茄紅素通過提高肝臟中過氧化物酶體增殖物激活受體α、γ的表達來調控脂肪的代謝，通過抑制膽固醇合成的限速酶（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶）并促進LDL降解，降低膽固醇含量[39]。

2.3 抗癌作用

機體內過量ROS可與細胞內脂類、蛋白質和核酸發生隨機反應，引起DNA氧化應激和損傷，導致激活癌基因或失活抑癌基因的突變，造成慢性疾病和癌癥的發生[40]。研究證實，飲食中添加番茄紅素可以降低癌癥風險，抑制腫瘤的生長。抗氧化劑是對抗氧化破壞作用的第一道防線，它能將氧化劑轉化為活性較低的物質，抗氧化劑的攝入可以中和內源性或外源性ROS，減少DNA損傷和癌癥風險[41]。

番茄紅素的抗癌作用主要有兩種：氧化機制和非氧化機制。在氧化機制中，番茄紅素作為常見類胡蘿卜素中最有效的抗氧化劑，可以抑制單線態氧（1O2），清除二氧化氮自由基（NO2·）、硫基自由基（RS·）和磺酰自由基（RSO2·）[42]。單線態氧淬滅過程中，能量從1O2轉移到番茄紅素分子，轉化為能量豐富的三重態[43]。捕獲其他ROS、NO2·或過氧亞硝酸鹽，導致番茄紅素分子氧化分解。因此，番茄紅素可以在體內保護機體免受脂質、蛋白質和DNA的氧化[44]。在非氧化機制中，番茄紅素通過抑制致癌物質對調節蛋白的磷酸化作用，如p53和Rb抗癌基因，并在細胞周期的靜止細胞期到DNA合成前期停止細胞分裂[45]。Bandeira等[46]提出番茄紅素誘導的肝臟代謝酶對細胞色素P4502E1的調節，是保護大鼠肝臟中致癌物誘導的腫瘤前病變的潛在機制。番茄紅素可有效降低胰島素生長因子誘導的細胞增殖現象，而胰島素生長因子是各種癌細胞系中有效的有絲分裂原[47]。

Rowles等[48]發現番茄及其制品的消費或番茄紅素的循環水平與癌癥風險呈負相關，特別是乳腺癌、結腸癌、肺癌和前列腺癌。番茄紅素比α-胡蘿卜素和β-胡蘿卜素更有效抑制多種人類癌癥細胞系的細胞生長。相比胡蘿卜素，番茄紅素可更有效地使乳腺癌細胞增殖，增加細胞凋亡的作用。但只有番茄紅素可以破壞細胞骨架的形成，選擇性抑制細胞，從而抑制細胞周期的進展，最終抑制細胞增殖[49]。Langner等[50]研究發現，富含番茄紅素的番茄汁（17 mg/L）對大鼠結腸癌模型具有抑制作用，可降低雄性大鼠膀胱移行細胞癌的數量；飲用水中添加番茄紅素（50 mg/L）對雄性小鼠肺癌的發生也具有抑制作用。番茄紅素對口腔和其他黏膜的癌前病變白斑有治療作用，在一項雙盲安慰劑對照研究中，58名口腔白斑患者每天口服4、8 mg番茄紅素或服用安慰劑膠囊3個月，結果表明，兩種劑量的番茄紅素均比安慰劑更有效地減輕白斑癥狀，并且每天服用8 mg的番茄紅素比4 mg的治療效果更好[51]。番茄紅素在治療前列腺癌中發揮潛在作用[52]，增加番茄制品和其他含番茄紅素的食物的攝入量會減少前列腺癌的發生。越來越多的證據表明，每天食用一份番茄或番茄制品有助于防止DNA損傷，由于DNA損傷參與了前列腺癌的發病過程，經常食用番茄及其制品會預防前列腺癌[53]。因此，番茄紅素的抗癌作用一方面與其具有較強的自由基淬滅機制有關，另一方面可以刺激淋巴細胞釋放癌細胞抑制因子，若在人類中廣泛應用還需要大規模動物試驗進行驗證。

2.4 提高機體免疫力

單線態氧和氧自由基是侵害機體免疫系統的罪魁禍首。番茄紅素具有非常強的清除自由基和淬滅單線態氧的能力，因此，可用于提高機體免疫功能。番茄紅素提高機體免疫力主要通過兩種途徑，一條途徑是番茄紅素促進T、B淋巴細胞增殖，增強自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）活性，進而提高機體免疫反應。番茄紅素可以保護吞噬細胞免受自身的氧化損傷，促進T、B淋巴細胞增殖，對非特異性細胞免疫有明顯的促進作用[54]。番茄紅素還可促進T淋巴細胞轉化和增強NK細胞殺傷功能，其機制都是通過保護細胞的DNA，避免增殖過程中DNA復制受到損傷同時促進細胞間通信，加強細胞間相互作用[55]。另一途徑是番茄紅素通過促進白細胞介素（interleukin，IL）分泌，抑制腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎性因子，阻止其對NF-κB信號通路的激活。白細胞介素IL-2、IL-4、IL-10均為免疫因子，通過下調炎癥介質因子促進機體免疫反應。

杜宏舉等[56]研究表明，番茄紅素可刺激特異性T細胞大量增殖，增強小鼠細胞免疫和體液免疫功能。同樣，陳垚等[57]研究發現，小鼠連續30d口服0.25g/kg·bw劑量的番茄紅素后，遲發型變態反應能力、巨噬細胞吞噬雞紅細胞的能力、NK細胞活性均出現顯著增加。賀亮等[58]報道，番茄紅素可通過提高殺菌活性來增強肉雞的免疫功能。Jiang等[13]發現來航蛋雞連續120 d飼喂100 mg/kg番茄紅素后機體免疫力顯著增強。Izquierdo等[59]研究發現，孕婦連續14 d每日食用番茄汁 25 g（含番茄紅素 7 mg，β-胡蘿卜素 0.3 mg），其淋巴細胞和血漿中番茄紅素濃度明顯增加，淋巴細胞DNA損傷降低約50%。

Luo等[6]報道，在甲基-N-硝基亞硝基胍誘導產生胃癌模型小鼠中，灌服番茄紅素后，血清中IL-2、IL-4、IL-10和TNF-α含量顯著增加，IL-6含量顯著降低，并且免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）和免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）含量呈劑量依賴性增加現象。番茄紅素預處理小鼠巨噬細胞RAW264.7后，可降低LPS所誘導的炎癥反應，降低IL-6、IL-1β和mRNA的表達，其機制是番茄紅素通過抑制NF-κB和C-Jun氨基末端激酶信號通路發揮抗炎作用[60]。Sahin等[61]研究發現，飼喂200、400 mg/kg番茄紅素可以緩解蛋雞自發性卵巢癌的發生，其機制是通過提高抗氧化和抗炎活性，抑制NF-κB表達以及通過活化PIAS3蛋白抑制信號傳導蛋白和信號傳導及轉錄激活蛋白表達。Makon等[62]在LPS誘導人結直腸腺癌細胞（Caco-2）炎癥反應中發現，飼糧中添加番茄紅素通過調節環磷酸腺苷-環磷酸腺苷依賴的蛋白激酶A信號通路，上調了Caco-2中IL-1α和IL-8的表達并提高了基質金屬蛋白酶9基因活性。因此番茄紅素通過調節T、B淋巴細胞和白細胞介素的分泌，保護機體免受氧化損傷，提高機體免疫力。

3 展望

隨著食品科技的快速發展，番茄紅素的營養價值及功效被不斷開發利用，如抗氧化、抗癌、降血脂、增強免疫力、保護皮膚等作用被廣泛應用于保健食品，因此番茄紅素制品的開發與使用，已經成為該領域研究工作者關注的熱點。綜合上述研究發現，番茄紅素對動物機體有著諸多的益處，盡管在用量、使用方式和代謝機制上有待進一步研究探討，但其作為保健食品原料將會是未來研究的主要方向。