丙種球蛋白聯(lián)合干擾素治療重癥手足口病合并病毒性腦炎的療效及對(duì)血清NSE、S100β的影響

華先堂

（陽新縣人民醫(yī)院，湖北 陽新 435200）

手足口病是一種病毒感染所導(dǎo)致的疾病，具有傳染性，患者多為兒童，臨床表現(xiàn)主要為口腔黏膜皰疹、手足皮膚皮疹等[1]。大部分手足口病患兒的病情較輕，經(jīng)綜合對(duì)癥治療可以很快痊愈，但部分重癥患兒可因病毒侵入神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)生病毒性腦炎等神經(jīng)系統(tǒng)損害[2]。及時(shí)使用藥物對(duì)重癥手足口病合并病毒性腦炎患兒進(jìn)行治療可減輕腦組織損傷，挽救其生命。在治療時(shí)，除了根據(jù)患兒的臨床癥狀給予對(duì)癥治療外，還應(yīng)重點(diǎn)進(jìn)行抗病毒、抗感染治療，并調(diào)節(jié)患兒的免疫功能[3]。干擾素具有抗病毒、抑制細(xì)胞增殖、免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤等作用[4]。丙種球蛋白可增強(qiáng)人體的抵抗力，并預(yù)防感染[5]。本文就丙種球蛋白聯(lián)合干擾素治療重癥手足口病合并病毒性腦炎的療效及對(duì)患兒血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、中樞神經(jīng)特異性蛋白（S100β）的影響進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從2021 年1 月至2022 年7 月我院收入的重癥手足口病合并病毒性腦炎患兒中選取60 例參與研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床確診為手足口病，且合并病毒性腦炎。（2）研究開始前1 個(gè)月內(nèi)未接受激素或抗體治療。（3）治療依從性良好。（4）臨床資料齊全。（5）患兒家長(zhǎng)知曉研究?jī)?nèi)容，并自愿參與。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心腦血管疾病。（2）存在肝腎功能異常。（3）存在精神障礙。（4）合并先天性遺傳疾病。（5）合并自身免疫性疾病。（6）合并血液系統(tǒng)疾病。（7）合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病。（8）有藥物使用禁忌。隨機(jī)對(duì)其進(jìn)行分組，一組為常模組，30 例，另一組為研討組，30例。常模組中男性16 例，組內(nèi)占比53.33%，女性14 例，組內(nèi)占比46.67%；年齡最小的1 歲，最大的10 歲，平均年齡（5.35±1.23）歲；病程最短的1 d，最長(zhǎng)的7 d，平均病程（3.67±1.02）d；平均外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count，WBC）為（12.03±3.56）×109/L；平均體溫為（38.46±0.78）℃。研討組中男性15 例，組內(nèi)占比50.00%，女性15 例，組內(nèi)占比50.00%；年齡最小的1 歲，最大的10 歲，平均年齡（5.33±1.21）歲；病程最短的1 d，最長(zhǎng)的7 d，平均病程（3.65±1.00）d；平均外周血WBC 為（12.05±3.53）×109/L；平均體溫為（38.47±0.76）℃。兩組以上資料相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＞0.05。

1.2 方法

常模組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予干擾素治療，研討組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予丙種球蛋白聯(lián)合干擾素治療。常規(guī)治療：隔離、抗病毒、抗感染、吸氧、降低顱內(nèi)壓、退熱、營(yíng)養(yǎng)支持等治療。干擾素治療：肌內(nèi)注射重組人干擾素α-1b，每天用藥1 次，1 歲以下患兒每次用藥6 μg，1 ～2 歲患兒每次用藥60 μg，2 歲以上患兒每次用藥106 μg，共治療3 d。丙種球蛋白用法：靜脈滴注，每天用藥1 次，每次用藥400 mg/kg，共治療5 d。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）統(tǒng)計(jì)并比較兩組治療后的體溫恢復(fù)正常時(shí)間、皮疹消退時(shí)間、精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)時(shí)間及惡心嘔吐緩解時(shí)間。（2）比較兩組的治療效果。顯效：治療2d內(nèi)體溫恢復(fù)正常，惡心嘔吐癥狀消失，腦電圖檢查結(jié)果無異常，治療3d 內(nèi)所有臨床癥狀均得到改善，皮疹基本消退，飲食和運(yùn)動(dòng)基本正常。有效：治療3 d內(nèi)體溫恢復(fù)正常，惡心嘔吐癥狀消失，腦電圖檢查結(jié)果無異常，治療5d 內(nèi)所有臨床癥狀均得到改善，皮疹基本消退，飲食和運(yùn)動(dòng)基本正常。無效：治療3d時(shí)體溫未恢復(fù)正常，惡心嘔吐癥狀未消失，腦電圖檢查結(jié)果存在異常，治療5d 時(shí)臨床癥狀仍未得到改善，皮疹未明顯消退，飲食和運(yùn)動(dòng)受到嚴(yán)重影響。總有效率= 顯效率+ 有效率。（3）比較兩組治療前后的血清神經(jīng)功能因子水平。采集患兒的清晨空腹肘靜脈血4mL，經(jīng)離心處理獲得血清，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中的NSE、S100β、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）及髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）水平。（4）比較兩組治療前后的血清炎性因子水平。采集患兒的清晨空腹肘靜脈血4 mL，經(jīng)離心處理獲得血清，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中的白細(xì)胞介素-1（interleukin 1，IL-1）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以±s表示、行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示、行χ2 檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后臨床癥狀改善時(shí)間的對(duì)比

研討組治療后的體溫恢復(fù)正常時(shí)間、皮疹消退時(shí)間、精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)時(shí)間和惡心嘔吐緩解時(shí)間均短于常模組，P＜0.05。詳見表1。

表1 兩組治療后臨床癥狀改善時(shí)間的對(duì)比（d，± s）

表1 兩組治療后臨床癥狀改善時(shí)間的對(duì)比（d，± s）

組別 體溫恢復(fù)正常時(shí)間 皮疹消退時(shí)間 精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)時(shí)間 惡心嘔吐緩解時(shí)間常模組（n=30）3.29±0.57 6.32±1.29 4.54±0.73 5.02±1.38研討組（n=30）2.13±0.52 4.38±0.89 2.67±0.65 1.51±0.77t值 8.235 6.780 10.479 12.166P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 兩組治療效果的對(duì)比

研討組的臨床總有效率為96.67%，顯著高于常模組的80.00%，P＜0.05。詳見表2。

表2 兩組治療效果的對(duì)比[例（%）]

2.3 兩組治療前后血清神經(jīng)功能因子水平的對(duì)比

兩組治療前的血清NSE、S100β、NGF、MBP水平對(duì)比，P＞0.05。兩組治療后的血清NSE、S100β、NGF、MBP 水平均低于治療前，P＜0.05。研討組治療后的血清NSE、S100β、NGF、MBP 水平均低于常模組，P＜0.05。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清神經(jīng)功能因子水平的對(duì)比（± s）

表3 兩組治療前后血清神經(jīng)功能因子水平的對(duì)比（± s）

組別 NSE（μg/L）t值 P值 S100β（ng/L）t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后常模組（n=30）20.28±2.73 14.39±1.22 10.789 ＜0.001 22.95±2.23 15.26±1.92 14.313 ＜0.001研討組（n=30）20.25±2.67 11.26±1.13 16.984 ＜0.001 23.08±2.50 11.23±1.89 20.710 ＜0.001t值 0.043 10.309 0.213 8.193P值 0.966 ＜0.001 0.832 ＜0.001續(xù)表組別 NGF（ng/L）t值 P值 MBP（μg/L）t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后常模組（n=30）1.28±0.15 0.72±0.05 19.399 ＜0.001 1.65±0.38 0.97±0.27 7.990 ＜0.001研討組（n=30）1.27±0.17 0.47±0.04 25.090 ＜0.001 1.66±0.37 0.66±0.19 13.169 ＜0.001t值 0.242 21.385 0.103 5.143P值 0.810 ＜0.001 0.918 ＜0.001

2.4 兩組治療前后血清炎性因子水平的對(duì)比

兩組治療前的血清IL-1、TNF-α 水平對(duì)比，P＞0.05。兩組治療后的血清IL-1、TNF-α 水平均低于治療前，P＜0.05。研討組治療后的血清IL-1、TNF-α 水平均低于常模組，P＜0.05。詳見表4。

表4 兩組治療前后血清炎性因子水平的對(duì)比（μg/L，± s）

表4 兩組治療前后血清炎性因子水平的對(duì)比（μg/L，± s）

組別 IL-1 t值 P值 TNF-α t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后常模組（n=30）70.25±5.16 49.12±3.57 18.445 ＜0.001 40.15±3.31 23.72±2.38 22.074 ＜0.001研討組（n=30）70.33±5.20 40.20±2.28 29.065 ＜0.001 40.33±3.34 16.34±2.28 32.492 ＜0.001t值 0.060 11.534 0.210 12.264P值 0.953 ＜0.001 0.835 ＜0.001

3 討論

手足口病是小兒較為常見的急性傳染病，在全世界范圍內(nèi)均有發(fā)生，在我國(guó)的發(fā)病時(shí)間多集中在夏秋兩個(gè)季節(jié)，可通過消化道、呼吸道及密切接觸傳播，主要致病病毒為腸道病毒。大部分手足口病患兒經(jīng)積極治療預(yù)后良好，但部分患兒可并發(fā)病毒性腦炎，對(duì)神經(jīng)功能造成損害，出現(xiàn)頭痛、嘔吐、煩躁、肢體抖動(dòng)等癥狀。此類患兒的病情嚴(yán)重，若未得到良好的控制，甚至可能死亡[6]。目前臨床上對(duì)合并病毒性腦炎的手足口病患兒主要是進(jìn)行藥物治療。干擾素具有廣譜抗病毒的作用，可加快機(jī)體生成抗病毒蛋白，激活T 淋巴細(xì)胞，并增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，以獲得更好的抗病毒能力，一般在病毒性腦炎發(fā)病1 ～2 d 內(nèi)使用能獲得最佳療效[7]。丙種球蛋白在與病毒抗原結(jié)合后能殺滅病毒，同時(shí)還能抑制脂質(zhì)過氧化，恢復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)的功能[8]。將丙種球蛋白與干擾素聯(lián)合使用，可通過多種不同機(jī)制對(duì)重癥手足口病合并病毒性腦炎起到治療作用，強(qiáng)化臨床治療效果。

S100β 是一種酸性蛋白，主要分布在垂體前葉細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中[9]。NSE 是一種烯醇化酶，在神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)分泌細(xì)胞中較為常見[10]。腦部發(fā)生損傷后，相關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞也會(huì)受到損傷，其中的NSE、S100β 會(huì)被釋放到腦脊液當(dāng)中，并透過血腦屏障進(jìn)入外周血液中[11]。因此，血清NSE、S100β 可作為腦損傷的標(biāo)志物。在神經(jīng)元的整個(gè)生長(zhǎng)過程中，NGF會(huì)起到促進(jìn)作用。一旦神經(jīng)損傷發(fā)生，NGF 就會(huì)反饋性增加，從而加快神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)，保護(hù)腦組織[6]。MBP 存在于髓鞘漿膜面，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘結(jié)構(gòu)和功能的維持具有重要意義。手足口病患兒發(fā)病后會(huì)增加血腦屏障的通透性，進(jìn)而導(dǎo)致MBP 大量進(jìn)入血液中，使血液中的MBP 水平明顯升高[12]。本研究中，研討組治療后的血清NSE、S100β、NGF、MBP 水平均低于常模組，P＜0.05。說明丙種球蛋白聯(lián)合干擾素治療重癥手足口病合并病毒性腦炎可有效減輕患兒的神經(jīng)系統(tǒng)損害。

IL-1 是臨床常用的炎性因子指標(biāo)，可與抗原起到協(xié)同作用，促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞活化及黏附因子、趨化因子的表達(dá)，引起炎癥反應(yīng)。TNF-α 具有多種生物活性，可參與免疫炎癥反應(yīng)，通過促進(jìn)其他化學(xué)因子和炎癥因子的釋放來調(diào)控細(xì)胞的增殖和凋亡。臨床上常將IL-1 和TNF-α 作為評(píng)價(jià)炎癥反應(yīng)的指標(biāo)[13]。對(duì)于手足口病合并病毒性腦炎患兒來說，IL-1和TNF-α 與神經(jīng)系統(tǒng)炎癥及腦水腫具有密切的關(guān)系。IL-1 和TNF-α 可直接作用于血腦屏障，造成血腦屏障破壞，還可作用于神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，引起腦細(xì)胞腫脹[14]。本研究中，研討組治療后的血清IL-1、TNF-α 水平均低于常模組，P＜0.05。說明重癥手足口病合并病毒性腦炎患兒經(jīng)丙種球蛋白聯(lián)合干擾素治療可減輕炎癥，從而減輕IL-1 和TNF-α 引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

綜上所述，重癥手足口病合并病毒性腦炎患兒采用丙種球蛋白聯(lián)合干擾素治療的效果顯著，能有效減輕炎癥反應(yīng)，緩解臨床癥狀，降低血清NSE、S100β等神經(jīng)功能因子水平，值得臨床推廣。