拓展實驗苯磺酸的譜學分析與指認

陳詩雨 張昌華 鄭廣

摘 ? ? ?要：通過信息理論方法對苯磺酸（BHS）及其衍生物建模優化，并判斷化學結構對其酸度系數pKa是否影響，并計算處理預測苯磺酸及其衍生物的pKa值及分子光譜。通過計算苯磺酸及其衍生物的申農熵、費歇爾熵、二級費歇爾熵、Parr熵和pKa的值，得到各類熵和酸度系數相關性線性方程，并選出其中相關性最高的關于預測酸度系數的線性方程。通過紅外光譜（IR）、拉曼光譜（Raman）、紫外-可見光譜（UV-Vis）、核磁譜圖 （1H-NMR， 13C-NMR）對苯磺酸及部分衍生物進行模擬預測和描述。結果顯示，苯磺酸及其12種衍生物的H、O原子的申農熵（Ss）、費歇爾熵（IF）、Parr熵（Gs）變化較小，而H、O 原子的二級費歇爾熵（IF）變化較為明顯，其中H原子的 Parr 熵與pKa 線性關系最好（R2=0.985）。 這對制藥工程專業拓展實驗苯磺酸衍生物的光譜以及構效關系提供了基礎數據。

關 ?鍵 ?詞：制藥專業實驗;密度泛函理論 ;苯磺酸;pKa ;分子光譜;譜學分析

中圖分類號：G822.8 ? ? ? 文獻標識碼： A ? ? ? 文章編號： 1671-0460（2020）08-1651-05

Abstract： The structures of benzenesulfonic acid and its derivatives were optimized by information theory， and the effect of chemical bonds on its acidity coefficient （pKa） was judged. The pKa values and molecular spectra of benzenesulfonic acid and its derivatives was calculated and predicted. By calculating the correlation between Shannon entropy， Fisher entropy， second-order Fisher entropy，Parr entropy and pKa values of benzenesulfonic acid and its derivatives， the linear equation of predictive acidity coefficient （pKa） with the highest correlation was obtained， so as to achieve the purpose of predicting the acidity coefficient （pKa） of other benzoic acid derivatives. In addition， the infrared （Raman） spectra， ultraviolet-visible （UV-Vis） spectra and nuclear magnetic resonance （1H-NMR， 13C-NMR） spectra of monosubstituted benzenesulfonic acid derivatives were simulated and predicted by information theory. The results showed that the Shannon Entropy （Ss）， Fisher Entropy （IF） and Parr Entropy （Gs） of H and O atoms of benzenesulfonic acid and its 12 derivatives changed slightly， while the second-order Fisher Entropy （IF） of H and O atoms changed more obviously， and the linear relationship between Parr Entropy of H atom and pKa was the best（r2=0.985）. This paper can provide powerful reference for the study of the spectral prediction and structure activity relationship of other derivatives.

Key words： pharmaceutical engineering experiments; DFT; benzenesulfonic acid; pKa; spectroscopy; spectral analysis

苯磺酸 （benzenesulfonic acid，BHS，圖1），無色針狀或片狀晶體，易溶于水，乙醇，微溶于苯，不溶于乙醚、二硫化碳。酸堿性是每個物質重要的參數，它代表的是化合物產生或接收質子的能力，其中大部分可以用該化合物的酸堿性來測定，即酸性解離常數pKa的大小。對于物質的pKa，可以通過實驗或者參考資料來確定，但用這些方法對于過于復雜的物質是不能實現 pKa 值測定的。因此就需要理論方法，主要的理論方法有密度泛函活性理論法、量化參數法、分子拓撲指數法、相對Gibbs自由能法等。2016年9月，陳曼等利用肼在二甲基亞砜中pKa的預測[1]。文章以22個實驗測量的肼基化合物的pKa為樣本，系統研究了不同密度泛函方法對這類分子pKa值預測的效果。使用6-311+G（2df， 2p）全電子基組的B3LYP和M06-2X方法能準確預測不同肼的pKa值， 其中M06-2X/6-311+G（2df， 2p）由于包含色散校正更適用于復雜的多官能團分子體系。運用這一方法， 理論預測了32種常用于生產生活中的肼在二甲基亞砜（DMSO）溶劑中的pKa值， 并歸納了取代基類型影響pKa值的結構-活性關系。2015年8月，金飆等采用多元線性回歸及人工神經網絡預測苯甲酸類化合物pKa值[2]，采用定量結構-效應關系（QSAR）方法研究了23種苯甲酸類化合物的物性參數與苯甲酸類化合物pKa值之間的關系， 并建立了多元線性回歸（MLR）和人工神經網絡（ANN）2種模型。2015年4月，于海瀛發表了有機小分子化合物解離常數pKa的預測研究進展[3]，他們以有機小分子化合物為研究對象，回顧了20年來pKa預測的研究成果，包括pKa實驗數據的來源、質量、測定方法， 重點介紹3類預測方法（線性自由能關系模型、定量結構-性質關系模型和第一性原理方法）， 并簡單總結了常用的商業軟件， 最后提出未來pKa預測研究需要關注的問題; 2014年3月，劉恩榕等基于自然原子軌道電荷的取代苯甲酸pKa值預測[4]，他們采用密度泛函理論（DFT）和B3LYP/3-21+G（d）基組， 優化了21種單取代苯甲酸分子結構，發現羧基上氧原子的自然原子軌道電荷（NBO-O）值與其實驗pKa值之間存在良好的線性關系（r = -0.973）， 比其原子核靜電勢電荷（ESP-O）值擬合的要好。計算了20種典型未知pKa值的單和多取代苯甲酸化合物的NBO參數，代入擬合出的優勢線性參數方程，發現其預測值與流行軟件ACD Lab 6.0預測得到的單和多取代苯甲酸的pKa值非常接近，最大偏差ΔpKa<±0.03， 且新方法可以估測到pKa值小數點后3位數。2014年2月，汪志鵬用自然原子軌道電荷估測取代吡啶的pKa值[5]， 利用密度泛函理論（DFT）和B3LYP/3-21G基組，優化了24種取代吡啶類分子結構， 發現吡啶環上氮原子的自然原子軌道電荷（NBO）值與其實驗pKa值之間存在良好的線性關系（R = -0.623）， 比其原子核靜電勢電荷（ESP）值擬合的好。計算了12種未知pKa值的多取代吡啶化合物的NBO參數， 代入擬合出的線性參數方程，發現與流行軟件ACD Lab 6.0預測得到的多取代吡啶的pKa值非常接近， 最大偏差ΔpKa<±0.07， 新方法可以估測到pKa值小數點后3位數。2011年7月，王茂林等脂肪族醇的酸堿離解常數（pKa）的預測研究[6]， 他們一共選用了253種各類描述符， 包含原子鍵的性質的描述符48個， 分子整體描述符205個， 其中重點描述符為原子鍵的性質類描述符。采取多元線性回歸的方法對數據進行研究。該預測模型能取得較好的效果，可以應用于藥物的前期開發中。利用這些理論方法可用于更準確的測量出物質的pKa值，也利于開創新方法[7-9]。pKa是藥物設計、環境化學等學科中重要物性數據。一般用線性自由能關系法對pKa值進行估算。因為假定取代基常數和反應常數是可以分離的，所以導致其估算的平均誤差為15%。近年來我們提出通過計算原子電荷估算pKa值的方法。對pKa 變化范圍含氧有機酸，估算誤差在 0.5 單位以內，但這種方法需計算原子電荷，因此會比較麻煩。用高斯軟件等軟件系統對苯磺酸等研究對象建模優化，并判斷化學結構鍵對其酸度系數pKa是否影響，計算處理預測苯磺酸及其衍生物的酸度系數值。通過計算苯磺酸及其衍生物的二級費歇爾熵、Parr熵、申農熵、費歇爾熵與pKa值，來得到各類熵和酸度系數相關性線性方程，并選出其中相關性最高的關于預測酸度系數pKa的線性方程。從而來實現對苯磺酸其他衍生物的酸度系數預測目的。除此之外，還將通過軟件模擬預測紅外（拉曼）光譜 （IR）、紫外-可見光譜（UV-VIS）、核磁譜圖（1H-NMR， 13C-NMR）來描述苯磺酸及其一元取代衍生物。本文試圖從波譜學和分子酸堿性兩個角度分析其特征，所得結果可為苯磺酸及其衍生物檢測提供基礎數據。也為制藥工程專業拓展訓練提供材料[10-11]。

1 ?計算方法

儀器已安裝 Chem 3D、GaussView 5.0.9、Gaussian 09 W、ACD-Labs 6.0、ChemDraw 8.0、Multiwfn 3.5、Origin 8.5 等軟件、PC 電腦1臺。苯磺酸的結構如圖 1 （a） 所示，通過改變椅式結構上的取代基以及其位置獲得其衍生物圖 1 （b），通過 Multiwfn 3.5 來計算其 4 種熵值（申農熵Ss、費歇爾熵IF）、二級費歇爾熵IF'）、Parr熵Gs） 的變化與采用 ACD-Lab 6.0 軟件測得的 pKa 的線性關系。本文再用了?CH3、?Cl、?F、?OH、?CN、?NO2、?CH2CH3、?NH2 作為取代基在 R1、R2、R3 上進行一元取代，總共得到 22 種苯磺酸的衍生物。

2 ?結果與討論

2.1 ?苯磺酸及其衍生物H原子電荷與pKa關系

酸度系數的計算通過使用電腦上安裝的 Chem 3 D、ChemDraw 8.0、Origin 8.5、GaussView 5.0.9、Gaussian 09W、ACD-Labs 6.0等軟件來實現。詳細的操作步驟如下：先通過使用 Chem 3 D，來依次分別構建 23 個苯磺酸和它的衍生物結構模型，并用 ChemDraw 8.0 操作達到使其能量最低化的目的;在 GaussView 5.0.9 軟件中，優化苯磺酸構型，然后在菜單欄中選擇 Calculate-Gaussian Calculate Setup，就會依次分別計算 23 個苯磺酸和它的衍生物的量化參數。記錄苯磺酸的紅外光譜、核磁光譜、紫外光譜和拉曼光譜的頻率數據值并用 Origin 8.5 作出光譜圖;運用 ACD-Labs 6.0 軟件，得到 23 個苯磺酸及其衍生物相對應的酸度系數預測值;再用 Multiwfn 3.5 分別計算 23 個苯磺酸及其衍生物的信息分子熵，記錄其所需 O、H 原子的熵值。最后用 Origin 8.5將 22 個苯磺酸及其衍生物 O、H 原子的 4 種不同熵值和對應計算獲得的酸度系數分別對應作圖，處理獲得相應的線性回歸方程。比較相關系數 （R 值） 大小來篩選取舍，得出相關性系數最好的即為預測方程。通過 GaussView 5.0.9 計算所得的苯磺酸及其 22 種衍生物 O、H 原子的申農熵（Ss）、費歇爾熵（IF）、二級費歇爾熵（IF）、Parr熵（Gs）和通過 ACD-Labs 6.0 預測得到的相應衍生物酸度系數（pKa）如表1所示。為了更明顯地表達出熵值變化與酸度系數（pKa）的線性關系，分別用苯磺酸及其 22 種衍生物的申農熵 （Ss）、費歇爾熵 （IF）、二級費歇爾熵 （IF）、Parr熵 （Gs） 的熵值與 pKa 值進行 Origin 作圖分析，得出相關性系數。在作圖分析過程中發現 R1 取代位以及某些取代基對結果干擾性較大，通過篩選最終選擇?CH3、?Cl、?F、?OH、?CN、?NO2 作為取代基在 R2、R3 上進行一元取代后的衍生物及苯磺酸共 22 種的熵值與pKa 進行相關性系數作圖。得出苯磺酸及其 22 種衍生物 H 原子的申農熵與pKa 值關系表1所示。綜上根據比較可以得出苯磺酸及其 22 種衍生物的熵值與酸度系數相關性最好的是 H 原子的 Parr 熵與酸度系數值，即兩者處理得到的線性方程 R 值最大。由此通過利用 H 原子的 Parr 熵與酸度系數pKa值處理得到的線性方程 （y=137.82-31.60x），來達到預測其他苯磺酸衍生物的酸度系數的目的。

2.2 ?苯磺酸的核磁共振光譜

核磁共振的原理主要是在強磁場中，當吸收適當頻率的電磁輻射時，某些元素的原子核和電子能量本身的磁性，會在產生的磁誘導能級之間發生躍遷，躍遷產生的兩個能級差的能量，會產生共振譜，可用于測定分子中某些原子的數目、類型和相對位置。本文使用 GaussView 5.0.9 軟件進行建模、計算，采用 NMR 方法分別計算得到 23 種苯磺酸及其衍生物的頻率，使用 Origin 8.5 進行譜圖處理。使用軟件 ChemDraw 8.0 打開物質模型，采用 Predict 1H-NMR shifts 和 Predict 13C-NMR shifts 方法計算得到苯磺酸核磁光譜圖，如圖2所示。

2.3 ?紅外和拉曼吸收光譜

通過紅外光譜圖的分析可以得到化學鍵和分子結構的特點，可以用通過與標準化合物的紅外光譜圖對比來鑒定區別某物的組成或者實現化學基團的確認;因為吸收譜帶的吸收強度和化學基團的含量兩者之間有一定的關聯，所以可以用來定量分析與純度鑒定。將通過 GaussView 5.0.9 實現建模并計算，要得到 22 種苯磺酸和它的衍生物的譜圖頻率則通過利用 Frequency計算得到，最后用 Origin 8.5 進行譜圖處理。將通過GaussView 5.0.9 實現建模并計算，要得到 22 種苯磺酸和它的衍生物的譜圖頻率則通過利用 Frequency 計算得到，最后用 Origin 8.5 進行譜圖處理（圖3）。

通過 GaussView 5.0.9 實現建模，結構優化，紅外光譜圖頻率則通過利用 Frequency 計算得到，最后用 Origin 8.5 進行譜圖處理分析如圖3（a） 所示。紅外光譜圖的吸收峰如下：在776 cm-1 處的吸收峰是苯環上的一取代特征峰;在1 352 cm-1 處的吸收峰為 R-SO2-OH 的反對稱伸縮振動;在1 504 cm-1處的吸收峰為C-C的伸縮振動;在3 960 cm-1處的吸收峰為 C=O 的伸縮振動。在譜圖中還存著某些吸收頻率較小基團的吸收峰。通過GaussionView 5.0.9實現建模，結構優化，拉曼光譜圖頻率則通過利用 Frequency計算得到，最后用 Origin 8.5 進行譜圖處理分析如圖3（b）所示。拉曼光譜圖的吸收峰如下：在1 024 cm-1處的吸收峰為單取代苯C-H的變形振動;在3 360 cm-1處的吸收峰為C-H對稱伸縮振動;在3 960 cm-1處的吸收峰為O-H的對稱伸縮振動。比較圖譜與實驗數值會發現波峰值和實驗數值之間有所差異，但這對基本官能團判斷不會受到影響。

2.4 ?苯磺酸的紫外光譜（UV-Vis）

通過高斯 09 軟件實現建模，結構優化，苯磺酸紫外光譜圖頻率則通過 Energy 方法計算得到，再借助 Origin 8.5 作圖分析顯示了苯磺酸在 239.24 nm 處有最大吸收波長，且在近紫外區范圍內。有較長的吸收波長的原因是發生了n→σ* 的躍遷。通過高斯 09 軟件實現建模，結構優化，一元取代 R2=CH3 的苯磺酸衍生物譜圖頻率則通過關鍵詞 Energy 方法計算得到，再借助Origin 8.5 作圖分析如圖 4 所示。顯示了一元取代 R2=CH3 的苯磺酸衍生物在 238.40 nm 處有最大吸收波長，且在近紫外區范圍內。

3 ?結 論

通過高斯軟件模塊，系統構建了苯磺酸和它的22 種衍生物模型，再經過分子結構優化，篩選之后決定采用其中的苯磺酸和它的22 種衍生物模型作為研究對象，利用密度泛函理論和信息理論，計算了苯磺酸H， O 原子的信息熵及其部分典型分子光譜（如紫外-可見吸收光譜;紅外吸收光譜;拉曼吸收光譜;H元素的核磁共振吸收光譜;碳元素的核磁共振吸收光譜），初步研究得出以下2點結論與認識：①信息理論及其相關指數是個很好的區分與衡量系列不同分子中原子量化參數與工具。苯磺酸及其 22 種衍生物的 H、O 原子的申農熵（Ss）、費歇爾熵（IF）、Parr熵（Gs） 變化較小，而 H、O 原子的二級費歇爾熵（IF）變化較為明顯，其中 H 原子的 Parr 熵與 pKa 線性關系最好。通過篩選選用的苯磺酸及其衍生物共 22 種衍生物模型作為研究對象進行熵值、酸度系數計算，來得到相關性線性方程，并選出其中相關性最高的關于預測酸度系數（pKa）的線性方程。

其中H原子的Parr熵與pKa的線性方程的R值最大（R為 0.933，R2 為0.985），即相關性最好。因此，可以運用Parr熵與pKa的線性方程（y=137.82-31.60x） 來預測其他苯磺酸衍生物的酸度系數。通過利用這種方法對研究物質衍生物結構、相關性質和開發相關衍生物的化學性質有著十分重要的作用。②通過紅外光譜 （IR）、拉曼光譜 （Raman）、紫外-可見光譜 （UV-VIS）、核磁譜圖 （H-NMR， C-NMR）對苯磺酸及部分衍生物進行模擬預測和描述，并指認了譜圖中的特征峰，這為其他人對苯磺酸衍生物的光譜預測研究提供了方便。對我院制藥工程專業學生拓展訓練， 學習苯磺酸衍生物檢測提供基礎性數據。

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