非小細胞肺癌患者免疫治療致皮膚毒性的調查研究

唐淑慧,侯黎莉,王匯

近幾年，肺癌的發病率及病死率逐年上升，非小細胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer，NSCLC)約占所有原發性肺癌的85%[1-2]，化療是其重要的治療手段。但是近年來部分患者化療難以達到理想的治療效果，免疫治療的研究成為熱點[3]。據報道，晚期非小細胞肺癌患者免疫治療5年生存率可突破16%[4]，但是免疫治療在治療疾病的同時，會引起不同程度的免疫治療相關不良反應(immune-related Adverse Events，irAEs)，常見irAEs的器官和(或)系統包括皮膚、胃腸道、內分泌系統、肺部、神經系統及肝臟等[5]，其中皮膚毒性是最常見的不良反應之一，且發生率高，皮疹的發生率30%～40%，瘙癢的發生率13%～20%[6-7]。因此，皮膚毒性的早期預防和護理十分重要。本研究分析irAEs中皮膚毒性的發生規律，擬為臨床非小細胞肺癌患者癥狀管理提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 采用便利抽樣法，選取2018年12月至2019年12月上海長海醫院住院的110例非小細胞肺癌患者為研究對象。納入標準：①經病理或細胞學及影像學確診；②擬行帕博利珠單抗首次免疫治療；③治療前血常規、肝腎功能、心電圖均正常，無嚴重心、腦等器質性損傷；④聽力、理解溝通能力正常；⑤知曉病情并簽署知情同意書，自愿參加本研究。排除標準：①認知功能障礙或患精神性疾病；②合并其他原發腫瘤。剔除標準：①隨訪期間死亡、失訪或資料不全；②治療周期中使用化療、中藥等其他治療方法；③有皮膚病史、放射治療史；或隨訪期間使用藥物干預皮膚毒性。患者均僅使用帕博利珠單抗單藥方案免疫治療，具體方案帕博利珠單抗200 mg靜脈滴注，靜滴前后無其他輔助治療，每21天為1個治療周期。符合條件的患者138例，隨訪中，未按期常規檢查10例，增加放化療、靶向或中藥治療13例，通信失訪5例，最終納入110例。男86例，女24例；年齡34～79(63.74±11.77)歲。組織類型：腺癌16例，鱗癌80例，其他14例。PD-1基因檢測：≥50% 14例，1%～49% 84例，<1%或未知12例。

1.2方法

1.2.1調查問卷 ①一般資料調查表：自行設計，調查內容包括性別、年齡、文化程度、過敏史、家族史、吸煙史、婚姻狀況、疾病治療情況、基因檢測情況、組織類型、疾病分期等。②免疫治療所致皮膚毒性隨訪記錄冊：依據美國國立癌癥研究院常見不良反應事件評價標準5.0版(CTCAE v5.0)制定[8]，用以評定皮疹及瘙癢分級。皮疹分級標準：0級，無不適；1級，皮疹<10%的體表面積，伴有或不伴有瘙癢和敏感；2級，皮疹10%～30%的體表面積，伴有或不伴有瘙癢和敏感，伴心理影響，影響工具性日常生活活動(做飯、購物、使用電話等)；3級，皮疹>30%的體表面積，伴有或不伴有瘙癢和敏感，伴心理影響，影響個人日常生活活動(洗澡、穿脫衣、進食、如廁、服用藥物等，非臥床不起)，需要口服抗生素治療二重感染；4級，皮疹布滿全身表面，伴有或不伴有瘙癢和敏感，需要靜脈給予抗生素治療廣泛的多重感染，危及生命；5級，死亡。瘙癢的分級標準：0級，無不適；1級，輕度或局部，需要局部的治療；2級，集中或廣泛分布，間歇性發作，瘙癢引起皮膚改變(腫脹、丘疹、脫皮、苔蘚、滲出)，需要口服藥治療，影響工具性日常生活活動；3級，集中或廣泛分布，持續性發作，影響個人日常生活活動或睡眠，需要口服激素或免疫抑制劑治療。③治療后自我感受日記：患者每日記錄治療后自我感受，主要記錄免疫治療后皮膚情況動態變化過程。研究者結合上述記錄描述分析皮膚毒性的發生規律，對皮疹或瘙癢癥狀給予干預的患者，其癥狀等級以當日評估所處等級記錄。

1.2.2資料收集 采用問卷調查法和追蹤隨訪法。患者入院時，由研究者對符合納入標準的研究對象簽署知情同意書并發放一般資料調查表。免疫治療當日告訴患者皮膚毒性的表現，并指導觀察和自我感受日記記錄方法。免疫治療后的1～21 d通過電話、微信或門診隨訪，了解患者皮膚皮疹及瘙癢情況。隨訪結束后收回患者自我感受日記與隨訪記錄冊核對，進行數據核查與補充。

1.2.3統計學方法 采用SPSS22.0軟件進行統計描述、χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1非小細胞肺癌患者皮膚毒性的發生情況 發生皮疹35例(31.82%),其中1級23例，2級11例，3級1例；瘙癢20例(18.18%),其中1級14例，2級6例。不同特征患者皮膚毒性發生率比較，年齡、文化程度、職業、家庭月收入、婚姻狀況、吸煙飲酒史、家族腫瘤史、腫瘤類型、基因檢測值及手術史比較，差異無統計學意義(均P>0.05)，有統計學意義的項目，見表1。

表1 不同特征患者皮膚毒性發生率比較 例(%)

2.2患者皮膚毒性的持續時間 患者皮疹持續時間為7.00(5.00，10.00)d,以5～11 d的發生例數增多；瘙癢持續時間為8.00(6.25，9.84)d,以3～11 d的發生例數增多。

3 討論

3.1非小細胞肺癌患者免疫治療后皮膚毒性的特點 本研究顯示，首次免疫治療后患者皮疹和瘙癢發生率分別為31.82%、18.18%。1級、2級、3級皮疹發生率分別20.91%、10.00%、0.91%；1級、2級瘙癢發生率分別12.73%、5.45%；提示免疫治療后皮膚毒性不容忽視。Motzer等[9]研究表明，使用抗PD-1藥物出現皮疹的發生率為13%～22%。多數情況下，皮疹為自限性，僅有不到2%的患者發展到3級或更高程度；在接受PD-1/PD-L1單抗治療的患者中有11%～21%的患者出現瘙癢，但極度瘙癢的患者不足1%，皮膚毒性的發生等級較低，與本研究結果一致。但由此產生的患者身體和心理上的社會不適可能會導致其抗癌治療的中斷或劑量調整。進一步分析其影響因素顯示，不同性別、過敏史、TNM分期、化療史的免疫治療患者皮疹發生率比較，差異有統計學意義(P<0.05，P<0.01)；不同過敏史、TNM分期、化療史的免疫治療患者瘙癢發生率比較，差異有統計學意義(P<0.05，P<0.01)。本研究中58.33%女性患者發生皮疹，與女性人群護膚過度清潔、化妝品使用、生活化學物品(洗衣液、洗潔精等)使用過度導致皮膚屏障結構損傷，皮膚上皮層變薄，彈性纖維減少，血流量降低，角化細胞增殖緩慢等[10]因素有關，因而女性皮疹癥狀發生率高于男性。研究表明，有過敏史的患者更易發生皮膚相關癥狀[11]，免疫相關皮膚毒性發生率也增高。Ⅱ期以上晚期腫瘤患者各系統受到腫瘤影響，功能低下，因此皮膚毒性風險增加。胡琪等[12]研究表明，發生皮膚毒性的irAE風險與PD-1/PD-L1單抗治療惡性腫瘤方案的劑量相關，本研究為避免干擾，選擇劑量相同的首次使用帕博利珠單抗的免疫抑制劑，未對抑制劑的劑量進行進一步探討。但本研究顯示有化療史患者皮膚毒性的發生情況更多，因此在免疫抑制劑多次使用時或有化療史的患者要注意劑量累積后可能造成皮膚毒性的發生或加重，需早期預防和干預。

3.2非小細胞肺癌患者免疫治療后皮膚毒性的動態變化 本研究顯示，非小細胞肺癌患者首次免疫治療后首個周期內，皮疹以1～2級為主，在5～11 d的發生例數增多，持續時間7.00(5.00,10.00)d。瘙癢也以1～2級為主，在3～11 d發生例數增多，持續時間8.00(6.25,9.84)d。本研究中患者的皮膚毒性損害不嚴重，可能與研究對象均為首次使用免疫抑制劑患者，尚未產生累積毒性。但研究表明，皮膚癥狀對患者的舒適度有不同程度影響[13]。提示醫護人員需告知患者皮膚毒性的發生情況及規律，消除患者的緊張焦慮情緒，并在免疫治療后的第3～11天加強皮膚觀察，采取及時有效的預防和干預措施，積極防治患者免疫相關皮膚毒性癥狀，提高患者的治療依從性。

4 小結

非小細胞肺癌患者初次免疫治療后，皮膚毒性發生率及嚴重程度不高，但仍需積極干預，尤其重視女性、有過敏史、化療史及腫瘤晚期患者。醫護人員需根據患者皮膚毒性的發生規律做好健康教育及出院后隨訪，以提高患者的治療依從性。本研究僅收集首個治療周期的數據，時間短且樣本量有限，結果尚需今后擴大樣本量及延長隨訪時間進一步證實。