腫瘤標志物CEA、CA199、CA125聯合檢測對胃癌篩查價值及與TNM分期的關系*

龐芳寧,白 檳,楊 鵬,趙青川△,蔣金泉

1.西安國際醫學中心醫院消化外科(西安 710100);2.空軍軍醫大學西京醫院(西安 710032)

胃癌是臨床上最常見的消化道惡性腫瘤之一，其發病率和病死率均較高[1]。全球癌癥狀況最新數據顯示，胃癌病死率居于癌癥死因第三位[2]，且5年生存率低于30%[3]。雖然近年來發病率有下降趨勢，但患者的病死率仍然很高。早期發現及治療是胃癌治愈的關鍵因素，可提高患者的生存率[4]。然而早期的胃癌缺乏典型臨床癥狀，大多數患者發現時已是中晚期治療效果差。腫瘤標志物檢查作為胃癌的一種篩查方法，能否通過癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原125(Carbohydrate antigen 125,CA125)和糖類抗原199(Carbohydrate antigen 199,CA199)三種腫瘤標志物篩查出早期胃癌值得研究,有相關研究提示,血清中 CA199、CA125、CEA 三種標志物水平檢測在胃癌的患者中明顯升高,這對診斷及預后評價很有意義[5]。依據美國癌癥聯合會胃癌TNM分期標準，T指原發腫瘤,N指區域淋巴結,M指是否存在遠處轉移，將胃癌分成0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期共5期，本研究主要探討CA199、CA125、CEA 三種標志物聯合檢測在胃癌診斷中的價值及其與胃癌患者TNM分期的關系。

對象與方法

1 研究對象 收集2013年4月1日至2018年3月30日5年經病理診斷為胃癌的患者資料共3807例。男2934例，女873例，年齡20～90歲，中位年齡58歲。按TNM分期分為四組，Ⅰ期736例(占19.3%)，Ⅱ期426例(占11.2%)，Ⅲ期1005例(占26.4%)，Ⅳ期1640例(占43.1%)。病例納入標準：①由影像、病理及內鏡等明確診斷為胃癌；②所有患者術前均完善CEA、CA199、CA125標志物檢查；③所有患者均接受胃癌根治術；④患者TNM分期明確；⑤患者同意配合研究。排除標準：①資料不完整及分期不明確的患者；②未接受手術治療的患者；③術后患者及家屬不配合隨訪及失訪的患者。

2 研究方法

2.1 CEA、CA199、CA125檢測：患者于胃癌根治術前清晨空腹采取肘靜脈血約5 ml，分離血清，應用電化學發光分析儀器檢測受試者三種血清腫瘤標志物的水平。判定標準：血清CEA >5 ng/ml，血清CA199>37 U/ml，血清CA125>35 U/ml為陽性。CEA、CA199、CA125三種腫瘤標志物中，其中僅有一項腫瘤標志物指標符合陽性判定標準，稱為單項標記物陽性；三種腫瘤標志物中，其中僅有兩項腫瘤標志物指標符合陽性判定標準，稱為兩項標記物陽性；三種腫瘤標志物均符合陽性判定標準，稱為三項標記物陽性；三種腫瘤標志物均符合陰性判定標準，稱為三項標記物陰性。

2.2 手術方案：如果腫瘤位于胃體中下部，而且近端胃體可以保留足夠無瘤的安全距離，給予實施遠端胃切除術；如癌腫位于胃體中下部，但是近端胃體不能夠保留足夠安全距離和(或)癌腫位于胃體的上部，實施全胃切除術。依據最新日本的胃癌指南，對于臨床上早期胃癌給予實施D1淋巴清掃術；對于臨床處于進展期的胃癌實施D2淋巴清掃術。術后依據病理結果行TNM分期。

2.3 資料收集：收集患者的性別、年齡、腫瘤大小，統計每個患者所處的TNM分期。收集患者術前CEA、CA199、CA125檢測數值。

結 果

1 四組患者性別比較 Ⅰ期中男性554例(14.6%)，女性182例(4.8%)；Ⅱ期中男性338例(8.9%)，女性88例(2.3%);Ⅲ期中男性799例(20.9%)，女性206例(5.4%);Ⅳ期中男性1243例(32.7%)，女性397例(10.4%)。四組患者中各組間的男女性別比差異無統計學意義(P>0.05)。四組患者中男性共2934例(77.1%)，女性共873例(22.9%)。各組內患者Ⅰ期中男女性別比3.04∶1，Ⅱ期中男女性別比3.84∶1，Ⅲ期中男女性別比3.88∶1，Ⅳ期中男女性別比4.13∶1，總體男女性別比3.36∶1，四組患者中男性比例明顯高于女性。

2 四組患者年齡比較 年齡小于等于60歲患者中，Ⅰ期440例(11.6%)，Ⅱ期中244例(6.4%)，Ⅲ期534例(14.0%)，Ⅳ期923例(24.2%)，四個分期中共計2141例(56.2%)。年齡大于60歲患者中，Ⅰ期296例(7.8%)，Ⅱ期182例(4.8%)，Ⅲ期471例(12.4%)，Ⅳ期717例(18.8%)，四個分期中共計1666例(43.8%)。使用Kruskal-Wallis 檢驗，在四個分期中年齡小于等于60歲與年齡大于60歲患者比較有統計學差異(P<0.05)。

3 四組患者腫瘤大小比較 以腫瘤小于等于5 cm及大于5 cm分成兩亞組。腫瘤小于等于5 cm患者中，Ⅰ期727例(19.1%)，Ⅱ期390例(10.3%)，Ⅲ期727例(19.1%)，Ⅳ期1010例(26.5%)，共計2854(75.0%)例。腫瘤大于5 cm患者中，Ⅰ期9例(0.2%)，Ⅱ期36例(0.9%)，Ⅲ期278例(7.3%)，Ⅳ期630例(16.6%)，共計953(25.0%)例。使用Kruskal-Wallis 檢驗，在四個分期中腫瘤小于等于5 cm與大于5 cm患者比較有統計學差異(P<0.05)。

4 CEA在胃癌四個分期中比較 CEA正常參考范圍小于等于5 ng/ml。從CEA方面，Ⅰ期中陽性患者30例(0.8%)，陰性患者706例(18.5%)，檢測數值(2.35±3.75)ng/ml；Ⅱ期中陽性患者58例(1.5%)，陰性患者368例(9.7%)，檢測數值(12.22±96.40)ng/ml；Ⅲ期中陽性患者237例(6.2%)，陰性768例(20.2%)，檢測數值(15.38±122.22)ng/ml；Ⅳ期中陽性患者431例(11.3%)，陰性1209例(31.8%)，檢測數值(15.22±84.29)ng/ml。CEA總陽性患者756例(19.9%)，總陰性患者3051例(80.1%)。采用ANOVA分析，CEA測量值在胃癌四個分期間比較有統計學差異(P<0.05)。從CEA在不同TNM分期中的表達情況看(圖1)，在Ⅰ期胃癌患者中CEA測量值的均數在正常參考范圍5 ng/ml內，其對Ⅰ期胃癌的篩查陽性率低。CEA在胃癌患者處于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期時均值明顯大于正常參考范圍，其對Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期胃癌的篩查意義較大。

圖1 CEA在不同TNM分期中的表達情況

5 CA199在胃癌四個分期中比較 CA199正常參考范圍小于等于37 U/ml。從CA199方面，Ⅰ期陽性患者31例(0.8%)，陰性患者705例(18.5%)，檢測數值(10.87±8.16)U/ml；Ⅱ期陽性患者49例(1.3%)，陰性患者377例(9.9%)，檢測數值(60.78±443.40)U/ml；Ⅲ期陽性患者184例(4.8%)，陰性患者821例(21.6%)，檢測數值(48.59±235.81)U/ml；Ⅳ期陽性患者459例(12.1%)，陰性患者1181例(31.0%)，檢測數值(140.20±720.91)U/ml。CA199總陽性患者723例(19.0%)，總陰性患者3084例(81.0%)。采用ANOVA分析，CA199測量值在胃癌這四個分期組間比較有統計學差異(P<0.05)。從CA199在不同TNM分期中的表達情況看(圖2)，在Ⅰ期胃癌患者中CA199測量值的均數在正常參考范圍37 U/ml內，其對Ⅰ期胃癌的篩查陽性率低。CA199在Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者時均值略增高，在Ⅳ期胃癌患者時均值明顯增高，其對胃癌處于Ⅱ、Ⅲ 、Ⅳ期時的篩查有意義，對Ⅳ期胃癌意義更大。

圖2 CA199在不同TNM分期中的表達情況

6 CA125在胃癌四個分期中比較 CA125正常參考范圍小于等于35 U/ml。從CA125方面，Ⅰ期陽性患者10例(0.3%)，陰性患者726例(19.1%)，檢測數值(11.70±10.51)U/ml；Ⅱ期陽性患者5例(0.1%)，陰性患者421例(11.0%)，檢測數值(11.84±9.65)U/ml；Ⅲ期陽性患者26例(0.7%)，陰性患者979例(25.7%)，檢測數值(15.44±25.98) U/ml；Ⅳ期陽性患者132例(3.5%)，陰性患者1508例(39.6%),檢測數值(20.44±85.52)U/ml。CA125總陽性患者173例(4.5%)，總陰性患者3634例(95.5%)。采用ANOVA分析，CA125測量值在胃癌這四個分期組間比較有統計學差異(P<0.05)。從CA125在不同TNM分期中的表達情況看(圖3)，CA125在胃癌患者四個分期中每個分期中均值均低于正常值，對胃癌診斷的篩查陽性率低，或者建議修正參考范圍。但CA125在胃癌Ⅰ-Ⅳ期中均值逐漸增高，對TNM分期判定有意義。

圖3 CA125在不同TNM分期中的表達情況

7 CEA、CA199、CA125聯合檢測診斷胃癌的效能 見表1。CEA正常參考范圍小于等于5 ng/ml，大于5 ng/ml時即為陽性。CEA總陽性患者756例(19.9%)，總陰性患者3051例(80.1%)。CA199正常參考范圍小于等于37 U/ml，大于37 U/ml時即為陽性。CA199總陽性患者數723例(19.0%)，總陰性患者3084例(81.0%)。CA125正常參考范圍小于等于35 U/ml，大于35U/ml時即為陽性。CA125總陽性患者173例(4.5%)，總陰性患者3634例(95.5%)。當所收集的胃癌資料中，同一患者同時滿足CEA大于5 ng/ml，CA199大于37 U/ml，CA125大于35 U/ml時，即認定為CEA、CA199、CA125三種腫瘤標志物共同陽性。三種腫瘤標志物共同陽性患者共55例(1.5%)。當所收集的胃癌資料中，同一患者同時滿足CEA小于等于5 ng/ml，CA199小于等于37 U/ml，CA125小于等于35 U/ml時，即認定為CEA、CA199、CA125三種腫瘤標志物共同陰性。三者全陰性患者共2502例(65.7%)。三個腫瘤標志物指標中有1～2項陽性者1250例(32.8%)。在確診胃癌患者中，三種腫瘤標志物中至少有一項陽性的患者共1305例(34.3%)。CEA、CA199、CA125三種腫瘤標志物聯合檢測有助于胃癌的診斷及TNM分期的評估。

表1 CEA、CA199、CA125在胃癌患者中的表達[例(%)]

討 論

胃癌病死率隨年齡的增長而增加，男性高于女性[6-7]。本研究中，男性患病人數明顯多于女性，男女性別比3.36∶1。在年齡小于等于60歲與大于60歲患者中，腫瘤小于等于5 cm與腫瘤大于5 cm患者中各TNM分期比較，年齡大于60歲和腫瘤大于5 cm患者TNM分期明顯增高，差異均有統計學意義。

CEA由Gold和Freedman于1965年提取出。CEA主要是從人體結腸腺癌及胎兒結腸黏膜組織中所分離出的人類胚胎抗原決定簇的酸性糖蛋白[8]。CEA是一種廣譜腫瘤標志物，在大腸癌、胃癌等惡性腫瘤中均有升高，但靈敏度不高、特異性不強。本研究中，CEA均值在Ⅰ期胃癌中在正常參考范圍內，對Ⅰ期胃癌的篩查陽性率低。CEA在胃癌處于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期時均值明顯升高到約正常值2～3倍左右，對Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期胃癌的篩查意義較大。有些非惡性腫瘤的疾病也可能會出現CEA增高，如結腸炎、直腸息肉等。本研究中CEA在Ⅰ期胃癌患者中陽性率只有0.8%(陽性率指每個分期中陽性人數與總例數3807例相比)，Ⅱ期中陽性率1.5%，Ⅲ期中陽性率6.2%，然而Ⅳ期中陽性率11.3%，從Ⅰ期到Ⅳ期，陽性率呈逐漸上升趨勢。在3807例患者中，CEA總陽性患者756例，陽性率在胃癌患者中達19.9%。CEA測量值在胃癌四個分期中組間比較有統計學差異。

CA199是低聚糖腫瘤相關抗原，為細胞膜上的糖脂質，是存在于血液當中的胃腸道相關腫瘤抗原。CA199據報道其在消化道腫瘤的診斷中敏感度最高，而特異度最低[9]。在胃癌患者的臨床研究中，CA199水平具有較高的敏感性和特異性，隨著患者病情加重而逐漸升高[10-11]，是胃癌治療前后的一種重要的隨診指標。免疫組化、CA199與CA242在胃癌診斷及分化程度方面有意義[12]。本研究中CA199在I期時均值低于標準值，對早期胃癌診斷的陽性率低；在Ⅱ、Ⅲ期時均值略升高；在Ⅳ期時均值增高明顯，對診斷胃癌幫助作用大，但此時患者已處于腫瘤晚期，治療效果差。類似研究報道，胃癌的遠期生存率高低其主要取決于胃癌發現時所處的階段[13]。這些結果表明CA199在血清中含量的高低可能提示手術的難易程度、預后及有助于監測腫瘤的復發等。本研究中CA199在Ⅰ期胃癌患者中陽性率只有0.8%，Ⅱ期中陽性率1.3%，Ⅲ期中陽性率4.8%，然而Ⅳ期中陽性率12.1%，從Ⅰ期到Ⅳ期，陽性率呈逐漸上升趨勢。在3807例患者中，CA199總陽性患者723例，陽性率在胃癌患者中達19.0%。CA199測量值在胃癌四個分期中組間比較有統計學差異。

CA125是Bast等于1981年由上皮性卵巢癌抗原檢測出，它可以被單克隆抗體OC125能結合的一種糖蛋白，它并不存在于正常卵巢組織，在上皮性卵巢腫瘤的患者中最常見。CA125檢測目前廣泛應用于臨床中，并在腫瘤的篩查、診斷中有參考價值。Wada 等[14]將CA125≥35 U/ml設為CA125陽性，結果顯示當血清水平≥35 U/ml的患者85.45%發生腹膜轉移。其中CA125等最初應用于卵巢癌的診斷及預后，后期研究發現其對胃癌、肝細胞癌等多種惡性腫瘤的發生、發展、病理類型以及淋巴結轉移均具有明顯的聯系[15]。相關研究提示，CA125對胃癌靈敏度較高，可達35%以上[16-17]。有報道，血清CA125水平在TNM分期為Ⅲ-Ⅳ期、發生淋巴結轉移的胃癌患者中表達水平較高[18]。本研究CA125在胃癌四個分期中每個分期均值均低于正常值，但CA125檢測的平均值在胃癌Ⅰ-Ⅳ期中均值逐漸增高，可能對TNM分期判定有意義。本研究中CA125在Ⅰ期胃癌患者中陽性率只有0.3%，Ⅱ期中陽性率0.1%，Ⅲ期中陽性率0.7%，然而Ⅳ期中陽性率3.5%。在3807例患者中，CA125總陽性患者173例，陽性率在胃癌患者中達4.5%。雖然CA125對胃癌診斷的篩查陽性率低，但其在胃癌分期中變化有其規律，建議胃癌檢測中適當修正CA125參考值范圍。

CEA、CA199、CA125三種腫瘤標志物各自在TNM分期之間比較有統計學差異。相關研究提示胃癌導致了 CEA、CA125、CA199的異常升高;隨病理分期升高，這些腫瘤標志物水平亦逐漸升高[19]。與本次研究情況大致相同。一般情況，腫瘤越大，則腫瘤TNM分期越晚。美國癌癥聯合會胃癌TNM分期是目前臨床中最重要的評估胃癌預后的方法，但該評估方法存在一定的局限性，即使處于同一TNM分期胃癌患者，預后仍然存在較大的差別[20-21]。術前 CEA、CA125和CA199水平對評估胃癌術后患者預后具有一定的參考價值[22]。但本研究CEA、CA199、CA125三種腫瘤標志物對TNM分期處于Ⅰ期的胃癌患者篩查陽性率低，對TNM處于Ⅱ、Ⅲ 、Ⅳ期的胃癌患者有意義。

本組資料表明在確診胃癌患者中CEA總陽性率19.9%，總陰性率80.1%。CA199總陽性率19.0%，總陰性率81.0%。CEA與CA199在胃癌診斷中作用大致相同。CA125總陽率4.5%，總陰性率95.5%。CEA、CA125、CA199三種腫瘤標志物共同陽性患者共55例(占1.5%)。這三種腫瘤標志物共同陰性患者共2502例(占65.7%)。這三個腫瘤標志物指標中有1～2項陽性者1250例(占32.8%)。這三種腫瘤標志物中至少有一項陽性的患者共1305例(占34.3%)。建議CEA、CA199、CA125三種腫瘤標志物中有一項陽性即可視為陽性，對胃癌檢測率可以提高，三者聯合檢測有助于胃癌的診斷及TNM分期的評估。本研究提示早期胃癌依靠腫瘤標志物診斷率低，高危人群應定期胃鏡等檢查明確診斷，尋找對早期胃癌敏感的腫瘤標志物是一研究方向。傳統的中醫藥價廉、有效、低毒，抗腫瘤有優勢[23]，可中西醫結合治療胃癌。開發胃癌的篩查新技術、優化篩查流程、擴大篩查人群，更好地實現胃癌早發現、早診斷、早治療對胃癌的防控工作意義重大[24]。