調(diào)強(qiáng)適形放療聯(lián)合新輔助化療治療上下行型鼻咽癌療效研究*

鐘 亮,廖榮偉,劉清壯,曾德豪,蔡茂德

廣東省高州市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科(高州525200)

鼻咽癌是廣東地區(qū)常見(jiàn)的一種頭頸部惡性腫瘤，根據(jù)腫瘤生物學(xué)侵犯方式的不同，中晚期鼻咽癌可分為三種臨床分型：上行型、下行型及混合型。而病理分型不能區(qū)分臨床分型。由于上行型、下行型具有顯著不同的臨床特征，且治療策略和預(yù)后轉(zhuǎn)歸也不同[1-3]。同期放化療是中晚期鼻咽癌的首選治療，放療后失敗的主要原因是局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。有關(guān)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的研究，均屬于鼻咽癌臨床生物學(xué)行為研究的內(nèi)容[4-5]。以往針對(duì)鼻咽癌的臨床生物學(xué)行為，提出了許多臨床分型，這些臨床分型為預(yù)測(cè)鼻咽癌的臨床生物學(xué)行為、從而制定相應(yīng)的治療策略提供了很大幫助，但是其中對(duì)新的放療技術(shù)的因素考慮不足，調(diào)強(qiáng)放療(Intensity modulated radiation therapy，IMRT)即調(diào)強(qiáng)適形放射治療是新型三維適形放療技術(shù)的一種，要求輻射野內(nèi)劑量強(qiáng)度按一定要求進(jìn)行調(diào)節(jié)[6-7]。本研究通過(guò)分析IMRT技術(shù)對(duì)上下行型的鼻咽癌綜合治療，總結(jié)各型的治療毒副反應(yīng)、治療效果，為鼻咽癌的個(gè)體化治療方案提供新的依據(jù)。

資料與方法

1 一般資料 以2014年5月至2017年6月198例住院以IMRT為主的綜合治療的上下行型鼻咽癌患者為研究對(duì)象，按照鼻咽癌2008分期和臨床分型(上行型、下行型)建立分型，上行型組(98例)和下行型組(100例)，上行型組根據(jù)治療方式不同分為A1組(49例)和B1組(49例)，下行型組根據(jù)治療方式不同分為A2組(50例)和B2組(50例)。其中A1與A2組為同期放化療，B1與B2組為新輔助化療聯(lián)合序貫同期放化療。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①按照鼻咽癌2008分期和臨床分型(上行型、下行型)建立分型，經(jīng)病理確診的分期為分上行型(T3～4N0～1)及下行型(T1～2N3～4)；②所有患者均至少有一個(gè)可經(jīng)影像學(xué)測(cè)量的病灶；③無(wú)其他臟器嚴(yán)重疾病、第2腫瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病；④治療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖各項(xiàng)檢查提示無(wú)放化療禁忌證；④KPS 評(píng)分≥70分，且患者溝通能力較好；⑤所入選患者均依從性良好，且放化療前簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合病理確診分期為T(mén)3～4N0～1或T1～2N2～3的初診鼻咽癌患者；②未能按規(guī)范完成新輔助化療+IMRT下同期化療的患者。四組患者年齡、性別及病理分期比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 四組鼻咽癌患者臨床資料對(duì)比

2 治療方法

2.1 A1與A2組采用同期放化療的方法。放療：兩組患者均應(yīng)用6 MV X線加速器IMRT技術(shù)。采用頭頸肩網(wǎng)罩固定，CT模擬定位，與MR影像整合并參照靶區(qū)勾畫(huà)標(biāo)準(zhǔn)確定靶區(qū)。依據(jù)2012濟(jì)南國(guó)際放射腫瘤學(xué)論壇規(guī)定，予患者鼻咽及頸部腫瘤病灶行調(diào)強(qiáng)適形根治性放療：GTV為影像及臨床檢查所見(jiàn)腫瘤區(qū)；CTV1為高危亞臨床病灶，GTV外擴(kuò)1.0 cm為CTV1；CTV2為低危亞臨床病灶，鼻咽預(yù)防區(qū)域及頸部淋巴引流區(qū)為CTV2。IMRT處方劑量：鼻咽部腫瘤病灶計(jì)劃靶體積(PTV)劑量66～72 Gy/30～33次，頸部陽(yáng)性淋巴結(jié)PTV劑量62～68 Gy/30～33次，CTV1劑量62～66 Gy/30～33次，CTV2劑量54～58 Gy/30～33次[3,5],每周放療5次。化療：順鉑(DDP) 80 mg/m2，每3周1次，靜脈點(diǎn)滴。

2.2 B1與B2組采用新輔助化療聯(lián)合序貫同期放化療的方法。同期放化療方法同A1與A2組。新輔助化療：2～3個(gè)療程新輔助化療(DDP 80 mg/m2+多西他賽75 mg/m2，每3周1次，靜脈點(diǎn)滴)序貫同期放化療(DDP 80 mg/m2,每3周1次,靜脈點(diǎn)滴)

3 觀察指標(biāo) ①療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：治療3周后，采用CT與食管造影對(duì)患者療效進(jìn)行判定，其中，腫瘤完全消失評(píng)為完全緩解(CR)，腫瘤縮小程度>30%為部分緩解(PR),腫瘤大小基本不變?cè)u(píng)為疾病穩(wěn)定(SD)，腫瘤增大>20%或發(fā)現(xiàn)新病灶存在評(píng)為疾病進(jìn)展(PD)。CR與PR患者為治療有效[5-6]。②放療不良反應(yīng)包括：口腔損傷、聽(tīng)力下降、食管損傷及肺損傷等。③化療不良反應(yīng)包括：胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、肝腎損傷、骨髓抑制；其中，胃腸道反應(yīng)包括，患者食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉、胃脹；肝腎損傷，指患者肝腎功能與治療前相比明顯下降；骨髓抑制是指患者血細(xì)胞活性下降，白細(xì)胞<3.9×109/L，血紅蛋白<100 g/L，血小板<99×109/L[3,5-6]。④遠(yuǎn)期生存率：從2014年5月患者出院后，隨訪至2019年3月，對(duì)比各組生存率及病灶轉(zhuǎn)移狀況。

結(jié) 果

1 各組療效對(duì)比 上行型組與下行型組中B組患者治療有效率均明顯高于A組(P<0.05)。上行型組與下行型組之間治療效果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.003,P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 各組療效對(duì)比[例(%)]

2 各組放療不良反應(yīng)對(duì)比 上行型組與下行型組中B組與A組放療不良反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。但上行型組放療不良反應(yīng)多為口腔損傷與聽(tīng)力下降，而下行型組放療不良反應(yīng)多為食管損傷與肺損傷，這與放療照射的部位有關(guān)。見(jiàn)表3。

表3 各組放療不良反應(yīng)對(duì)比[例(%)]

3 各組化療不良反應(yīng)對(duì)比 上行型組與下行型組中B組患者不良反應(yīng)均略高于A組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.594，P>0.05)，這提示新輔助化療耐受性良好，見(jiàn)表4。

表4 各組化療不良反應(yīng)對(duì)比[例(%)]

4 各組遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果對(duì)比 隨訪18個(gè)月，上行型組與下行型組B組患者生存率明顯高于A組，且B組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均低于A組(P<0.05)；下行型組遠(yuǎn)期生存率(A2組66.0%，B2組84.0%)與上行型組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(A1組71.4%，B1組89.8%)(χ2=0.902，P>0.05)，但下行型組(A2組32.0%，B2組12.0%)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于上行型組(A1組14.3%，B1組2.0%)(χ2=7.528，P<0.05)。上行型組與下行型組生存狀況，見(jiàn)圖1、2。

討 論

放射治療是鼻咽癌根治性治療的基本手段，是無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者的唯一根治性方法[8-9]。然而，鼻咽原發(fā)腫瘤毗鄰多個(gè)顱內(nèi)外重要結(jié)構(gòu)，腫瘤形態(tài)不規(guī)則，且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較高，這些都是鼻咽癌治療尤其是放射治療中的難點(diǎn)。同常規(guī)放療相比IMRT實(shí)現(xiàn)了腫瘤放射治療技術(shù)方法的飛躍。對(duì)靶區(qū)形態(tài)不規(guī)則的腫瘤而言，IMRT可體現(xiàn)其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，使靶區(qū)劑量分布更加適形，從而在腫瘤靶區(qū)處方劑量可進(jìn)一步提高的同時(shí)，周?chē)＝M織反而可以得到更好的保護(hù)[10-12]。晚期鼻咽癌臨床分型的最終目的是進(jìn)行鼻咽癌臨床特征的研究，探索鼻咽癌的自然發(fā)展規(guī)律，進(jìn)而在較早期的患者中用以指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后[13-14]。由于上行型鼻咽癌主要表現(xiàn)為原發(fā)灶腫瘤向顱底的廣泛侵犯，局部控制失敗是其治療的主要難題，高劑量放療和新輔助化療可以改善其局部控制率；下行型鼻咽癌主要表現(xiàn)為頸部淋巴結(jié)的廣泛轉(zhuǎn)移，容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處臟器的轉(zhuǎn)移，同步放化療可以減少轉(zhuǎn)移率[15-17]。

本研究對(duì)我院上行型與下行型的鼻咽癌患者進(jìn)行了IMRT與新輔助化療方式，結(jié)果顯示，上行型組與下行型組中B組患者療效均明顯好于A組。上行型組與下行型組A1與A2組，B1與B2組之間治療效果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示鼻咽癌在IMRT基礎(chǔ)上采取綜合治療的方式較佳，IMRT與輔助化療具有協(xié)同作用。上行型組患者不良反應(yīng)主要為口腔損傷與聽(tīng)力下降，而下行型組放療不良反應(yīng)多為食管損傷與肺損傷，這與放療照射的部位有關(guān)，可根據(jù)放療對(duì)患者的損傷程度及放療效果適當(dāng)調(diào)整放療的劑量。上行型組與下行型組中B組(B1=24.5%，B2=28.0%)患者不良反應(yīng)均略高于A組，但差異差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示IMRT并未對(duì)鼻咽癌患者造成明顯的損傷，本研究中使用IMRT劑量可作為參考，IMRT在治療鼻咽癌的治療過(guò)程中具有重要作用。上行型組與下行型組B組(B1=89.8%,B2=84.0%)患者生存率明顯高于A組(A1=71.4%，A2=66.0%)，且B組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低于A組；下行型組遠(yuǎn)期生存率與上行型組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但其發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于上行型組，提示IMRT基礎(chǔ)上行綜合治療有利于提高患者的生存率，并降低患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，下行型鼻咽癌更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后可能更差。本研究根據(jù)鼻咽癌的發(fā)展傾向?qū)颊咝蠭MRT聯(lián)合新輔助化療的療效及安全性等進(jìn)行了分析，為臨床鼻咽癌的治療提供了可靠的經(jīng)驗(yàn)。

綜述所述，不同分型鼻咽癌使用IMRT聯(lián)合新輔助化療效果明顯好于單獨(dú)使用IMRT，IMRT對(duì)患者不良反應(yīng)，上行型組以口腔損傷與聽(tīng)力下降為主，下行型組以食管損傷與肺損傷為主，下行型組遠(yuǎn)期更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。