坤泰膠囊輔助治療對絕經后骨質疏松癥婦女骨密度、骨代謝和激素水平的影響

陳月芳 尤共平 羅華瓊

海南省儋州市人民醫院婦產科，海南 儋州 571700

隨著人口老齡化程度的不斷加劇，骨質疏松癥正在成為一個主要的健康問題，影響三分之一的50歲以上女性[1]。同時，骨質疏松癥將導致醫療和社會成本增加、生活質量下降及引發與骨折相關的高死亡率。絕經后，雌激素缺乏會導致骨質流失，并增加骨折的風險。激素療法(hormone therapy,HT)已經確定了對骨質流失的有益作用以及能夠緩解更年期癥狀[2-4]。雖然口服途徑最常見于HT的給藥，但是幾種副作用可能是治療的障礙，因為口服雌激素會影響肝功能，增加凝血因子或炎癥標志物，并可能引起胃腸道問題[5-7]。但選擇性雌激素受體調節劑雷洛昔芬能在避免雌激素不良反應的同時顯著改善骨轉換率，對骨質丟失有保護作用[8]。傳統中醫藥是祖國醫學的結晶，特別是在國內擁有廣大的群眾基礎，因此在治療絕經后骨質疏松癥有自身獨到的優勢。坤泰膠囊是治療絕經前后諸證的中成藥制劑，可以有效的改善絕經前后的各種臨床癥狀，提高絕經婦女的生活質量[9-10]。然而，關于坤泰膠囊配合雷洛昔芬治療絕經后婦女的報道很少。本研究將探討坤泰膠囊配合雷洛昔芬治療對絕經后女性骨密度、骨代謝和激素水平的影響。

1 材料與方法

1.1 材料

選取2016年3月至2018年2月海南省儋州市人民醫院收治的150例絕經后骨質疏松癥婦女作為研究對象，其中100例在門診接受雷洛昔芬或者雷洛昔芬聯合坤泰膠囊治療，50例常規進行體檢。末次月經超過12個月或血清促卵泡激素水平超過40 mIU/mL者為絕經后婦女。本研究納入治療前和隨訪1年后進行骨密度(bone mineral density,BMD)檢測且有完整記錄結果的婦女。排除標準是在基線后6個月內接受過HT治療，以及患有可能影響BMD的疾病或服用過影響BMD的藥物。此外，在隨訪期間改變治療方案的婦女也被排除在外。

1.2 方法

將研究對象分為對照組、治療組及聯合治療組，每組50例。所有患者均給予維生素D和鈣劑作為基礎治療。治療組給予雷洛昔芬(法國禮來蘇州制藥有限公司分裝；國藥準字：J20171080，編號：C14202047881，批號20160414)治療，每天60 mg，口服。聯合治療組在治療的基礎上添加坤泰膠囊(貴陽新天藥業股份有限公司；國藥準字：Z20000083；規格：0.5 g×36粒)治療，2 g/次，3次/d。

采用雙能X線骨密度儀(DXA)測量受試者腰椎(L1～4)、股骨頸、Ward三角骨密度。所有受試者的BMD均使用Lunar DXA系統(GE Healthcare，Madison，WI，USA)檢測。

所有患者在治療前和治療后12個月后采集早晨空腹靜脈血10 mL，室溫下分離提取血清，采用采用全自動生化分析儀和ELISA 試劑盒測定雌二醇(estradiol,E2)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)及促卵泡剌激素(follicle stimulating hormone,FSH)的含量；同時采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定骨代謝指標，采用放射免疫分析法和酶標免疫吸附法(ELISA)測定骨鈣素(OC)和I型膠原交聯 C-末端肽(CTX-1)的水平，試劑由天津協和醫學生物工程有限公司和德國羅氏診斷公司提供。記錄患者在治療過程中出現的惡心、嘔吐、心悸、皮疹、面色潮紅、食道潰瘍等藥物不良反應情況，同時定期復查肝腎功能改變。

1.3 統計學分析

通過對連續變量的單因素方差分析(ANOVA)和分類變量的Pearson卡方檢驗，比較治療組、聯合治療組和對照組的基線特征。采用重復測量方差分析比較隨訪期間骨密度的變化。另外，采用獨立樣本t檢驗比較各組在各時間點的差異。數據用標準統計軟件包(PASW18.0；SPSS，Inc.，Chicago，IL，USA)進行分析，P值小于0.05認為差異具有統計學意義。

2 結果

表1列出了基線的臨床特征。在治療組、聯合治療組和對照組中，年齡、初潮年齡、絕經年齡、胎次、體質量指數(body mass index,BMI)和絕經類型沒有差異。治療組、聯合治療組患者的絕經后癥狀明顯緩解。

隨訪期間對照組BMD下降，比較腰椎和髖部BMD均有顯著差異(P<0.05)。治療組和聯合治療組之間的BMD變化比較表明，兩組的BMD均增加，腰椎和髖部均有顯著差異，且聯合治療組更加顯著(P<0.05)，見表2。

對照組血清E2、LH及FSH水平和基線水平比較，差異有顯著統計學意義(P<0.05)。1年后，治療組和聯合治療組患者血清E2、LH及FSH水平均有顯著改變，和治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組之間的E2、LH及FSH比較有統計學意義(P<0.05)，且聯合治療組更加顯著(P<0.05)，見表3。

對照組血清骨代謝和基線水平比較，差異有顯著統計學意義(P<0.05)。1年后，治療組和聯合治療組患者血清OC和CTX-1水平均有顯著改變，與1年前比較，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組之間的OC和CTX-1改變比較有統計學意義(P<0.05)，且聯合治療組更加顯著(P<0.05)，見表4。

治療期間未見明顯的不良反應，研究期間未出現骨折。治療組和聯合治療組患者治療期間血、尿常規及肝、腎功能無異常變化。

表1 研究參與者的基線特征Table 1 Baseline characteristics of the study participants

表2 治療前及治療后12個月骨密度比較Table 2 Comparison of bone mineral density before and after 12 months treatment g/m2)

表3 治療前后血清E2、LH及FSH水平比較Table 3 Comparison of serum E2、LH and FSH levels before and after

表4 治療前后血清OC和CTX-1水平比較Table 4 Comparison of serum OC and CTX-1 levels before and after

3 討論

由于骨質疏松癥及其帶來潛在的嚴重后果，世界衛生組織(WHO)決定將這種疾病列入目前十種最嚴重的疾病之一[11]。伴隨著高發病率和死亡率，骨質疏松性骨折已經成為社會和醫療保健系統高度關注的臨床和經濟問題。對于處于危險中的人群，特別是絕經后婦女，她們一生中患骨質疏松性骨折的風險性明顯高于男性。事實上，超過70%的骨折發生在65歲以上的女性。在絕經后期，激素水平發生改變，骨轉換增加，導致骨吸收大于骨形成，從而引起骨質疏松。雖然皮質厚度也有一定程度的下降，但小梁微結構的惡化主要位于干骺端，這使得該區域的骨骼最容易受到損傷。骨質疏松性骨折愈合質量較差，且明顯低于正常的非骨質疏松性骨愈合。導致恢復期延長、骨形成不理想并且可能在同一部位引起進一步的骨折[12]。因此，對骨質疏松癥的防治顯得尤為重要。

由于雌激素水平降低是導致絕經后骨質疏松癥最重要的原因，因此認為補充雌激素會是一種有效的治療方案。大量的研究[13]證實雌激素替代療法治療絕經后骨質疏松癥具有可行性，但是其帶來的副作用會嚴重影響患者的健康。近年開發出來的雷洛昔芬是一種在改善患者骨質疏松癥基礎上且不會增加嚴重不良反應的藥物，還會進一步降低婦科疾病的發生率[14]。雷洛昔芬由于可以選擇性結合雌激素受體，具有類雌激素的作用且不伴隨其它的不適之處，因此可以顯著降低其癥狀和改善骨代謝。本研究經過一年的研究發現雷洛昔芬可以在一定程度上提高骨密度，并且在改善激素水平和骨代謝方面有較好的作用。

祖國的中醫理論認為，骨質疏松癥是由于患者腎精虧虛所導致的，腎臟與骨質具有密切關系。坤泰膠囊為純中藥制劑，由熟地黃、黃連、茯苓、黃芩、阿膠和白芍等多味中藥組成，熟地黃具有補腎滋陰、生精益髓功效，對肝腎陰虛和血虛之癥具有良好的作用；黃連、阿膠、白芍、茯苓和黃芩五種中藥具有瀉火解毒、固攝元氣、收斂精氣等效果，多種藥物聯合使用具有較好的滋補肝腎、調節陰陽、養心安神的效果[15]。進一步研究[10]表明，一定劑量的坤泰膠囊可以有效增加絕經后骨質疏松癥的骨密度，減慢骨轉換速度，降低血清骨堿性磷酸酶、抗酒石酸酸性磷酸酶5b水平，是治療絕經后骨質疏松癥的可行方案。臨床研究[16]進一步表明，坤泰膠囊可以有助于骨質疏松性骨折的愈合。

本研究為了驗證組合療法的可行性，選取150例絕經后骨質疏松癥患者進行研究，隨機分為治療組、對照組、聯合治療組，研究為期12個月。觀察三組女性患者髖部及腰椎骨密度、治療有效率、血清E2、LH及FSH、OC和CTX-1水平以及不良反應的發生率。本研究發現，1年內，對照組絕經后婦女的骨密度逐漸降低；而藥物治療12個月后，與單獨使用雷洛昔芬相比，雷洛昔芬聯合坤泰膠囊治療的患者髖部及腰椎骨密度提高更為明顯，且明顯改善了血清E2、LH及FSH、OC和CTX-1水平。同時明顯提高了骨質疏松癥治療療效，且不增加不良反應發病率。

綜上，坤泰膠囊配合雷洛昔芬治療是一種適合絕經后骨質疏松癥的方案，但是后續還需對深入機制及與別的治療方案進行對比等，展開進一步的研究。