尿蛋白和肌酐的比值與絕經后2型糖尿病患者骨密度相關性研究

袁飛 彭雯 趙煥苓

1.東莞市人民醫院風濕科，廣東 東莞 523000

2.東莞衛生學校，廣東 東莞 523000

骨質疏松癥是一種全身性骨骼疾病，其特征在于微觀結構異常和骨量降低，導致骨骼容易受到骨折的影響；嚴重影響50歲以上絕經后骨質疏松癥患者和70歲以上老年人群的生活質量[1]。目前有多種診斷骨質疏松癥的方法，測量骨密度(bone mineral density，BMD)是目前最有效的評估手段，而且骨密度有助于確定適當的治療方案，并用于評估治療反應[1-2]。使用雙能X射線吸收測定法(DXA)測量絕經期后婦女腰椎和股骨的骨密度，如果最低T值>-1.0則判斷為正常，如果介于-1.0～-2.5則為骨質減少，如果<-2.5則診斷為骨質疏松癥[1]。在骨質疏松癥的各種機制中，絕經后婦女缺乏雌激素可能是加速骨質流失的主要危險因素之一[3]。此外，在1型糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者中報告了BMD降低和骨折風險增加；然而，已知患有2型糖尿病的患者骨密度卻增加，但是骨折風險顯著增加[4]。根據調查報道，50歲以上女性骨質疏松癥的患病率是同齡男性的4倍(34.9%對7.8%)[5]。由于絕經后雌激素的產生減少，骨質疏松癥的發生率急劇增加。雖然2型糖尿病患者的腰椎骨折，股骨頭和髖骨的骨密度正常或增加，即使在體重指數校準后，薈萃分析顯示2型糖尿病患者股骨骨折的風險顯著增加[6]。此外，據報道，慢性腎病會影響骨代謝[7]。本研究探索了絕經后2型糖尿病患者骨密度和尿蛋白和肌酐比值之間的相關性。

1 材料和方法

1.1 研究方案

從2016年1月至2018年7月，該研究對120名絕經后婦女[平均年齡(65.5±5.8)歲，范圍50～70歲]進行了研究，其中2型糖尿病患者在內科確診。絕經后狀態定義為閉經超過1年，或者接受子宮切除術的女性年齡超過50歲。根據中華醫學會糖尿病分會的標準定義了2型糖尿病。患者如果有甲狀腺、甲狀旁腺、月經稀發或閉經史、高催乳素血癥、卵巢切除術、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、吸收不良綜合征、惡性腫瘤、血液系統疾病、既往病理性骨折和創傷性骨折，則被排除在本研究之外。那些血清肌酐(Cr)水平大于2.0 mg/dL的患者。本研究的方案經我院倫理委員會批準，每位參與者均簽署了知情同意書。

1.2 檢測指標

91例參與的患者中的每一名都完成了詳細的調查問卷。獲得的信息包括年齡、性別、身高、體重、吸煙史、飲酒史、DM持續時間以及高血壓或心血管疾病史。此外，分析了基線實驗室數據，包括空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血清總膽紅素、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉氨酶(ALT)、肌酐(Cr)和脂質譜。對于所有參與者，腰椎和髖部區域的BMD由DXA測量，如果最低T分數高于-1.0則被認為正常BMD，如果在-1.0～-2.5則為骨量減少，如果低于-2.5則認為骨質疏松癥。腎功能通過肌酐清除率(eGFR)、腎小球濾過率(CCr)和尿蛋白-肌酐比值(UACR)來評估。蛋白尿定義為UACR是30～300 mg/g為微量蛋白尿，UACR≥300 mg/g為大量白蛋白尿[8]。

1.3 統計學分析

使用SPSS 21.0版進行統計學分析，并將參與者的基線特征以均數±標準差和n(%)表示。進行多元回歸分析以評估關鍵風險因素與BMD之間的獨立關聯。通過卡方檢驗分析微量蛋白尿和大量蛋白尿組中骨質疏松癥和骨質減少的患病率。P<0.05被認為差異具有統計學意義。

2 結果

研究人群的基線臨床和實驗室特征見表1。參與者中，年齡為(65.5±5.8)歲，BMI為(24.5±3.4) kg/m2。DM的持續時間平均為11.5年。實驗室數據顯示，平均HbA1c為9.7±2.4，骨質疏松癥為34.2%(41例)。通過eGFR、CCr和UACR估計患者的腎功能，并且eGFR、CCr和UACR分別為(93.8±27.4) mL/(min·1.73 m2)、(74.7±24.9) mL/min和(47.7±9.0) mg/g Cr。白蛋白尿≥30 mg/g Cr的患病率為37.5%(45例)。

使用腰椎BMD與每個自變量之間的關聯的多元回歸分析進行分析，結果顯示年齡、BMI、CCr和腰椎BMD之間顯著相關(P<0.05)。R2值的校準系數是0.412，并且模型的解釋力也相對較高。在回歸系數中，年齡為-0.005，并且隨著受試者的年齡增加，腰椎BMD降低。BMI和CCr的每個回歸系數分別為0.008和0.002。表示腰椎BMD和受試者BMI和CCr密切相關(表2)。

使用股骨BMD與每個自變量之間的關聯的多元回歸分析進行分析，結果顯示股骨BMD僅與年齡具有密切相關(P<0.05)。R2值的校準系數是0.494，并且模型的解釋力也相對較高。在回歸系數中，年齡回歸表達為-0.006，并且隨著受試者的年齡增加，股骨的BMD降低。BMI和CCr的每個回歸系數分別為0.005和0.001。股骨的BMD增加取決于受試者中BMI和CCr的增加，見表3。

此外，根據BMD和每個獨立變量的結果，使用兩組之間的關聯的多重邏輯回歸分析進行分析。根據BMD的結果，骨質減少組、骨質疏松癥患者組的年齡、吸煙史和CCr之間比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

根據蛋白尿的定量來確定骨質疏松癥的患病率，見表5。與正常白蛋白尿患者(UACR<30 mg/g Cr，P<0.05)相比，高水平的蛋白尿(UACR≥30 mg/g Cr)患者的骨質疏松癥患病率(48.9%)明顯更高。

表1 入院時患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data in patients at admission

表2 椎體骨密度與每個自變量之間的關聯Table 2 The association between vertebral bone mineral density and each independent variable

表3 股骨骨密度與每個獨立變量之間的關聯Table 3 The association between bone mineral density of the femur and each independent variable

表4 多重邏輯回歸分析兩組之間的關聯Table 4 Multiple logistic regression analysis of the relationship between the two groups

表5 根據蛋白尿的骨質減少和骨質疏松癥的患病率差異Table 5 Prevalence difference of osteopenia and osteoporosis according to the proteinuria

3 討論

雖然有幾項研究報道DM與病理性骨折的高風險之間存在關聯，但DM與骨質疏松癥之間的關系仍存在爭議[9]。最近的研究報道了1型DM與BMD降低之間的關聯，而2型DM患者通常BMD適度增加或不變[4]。鑒于BMD與骨折率之間存在差異，可能存在影響新骨形成、骨微結構、骨質量或骨密度的其他臨床因素。DM患者可能由于多種機制導致骨質量降低，包括高胰島素血癥、高級糖基化終產物(AGEs)的沉積、血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平降低、高鈣尿癥、微血管病變、炎癥和腎功能衰竭[10]。腎臟是調節鈣和磷代謝的重要器官，不僅是甲狀旁腺激素(PTH)的靶器官，也是產生骨化三醇的主要成分[1，25-(OH)2D)]的器官[9]。在eGFR低于60 mL/min的慢性腎功能衰竭(CRF)中，磷排出受阻，導致PTH升高，引起1，25-(OH)2D水平下降。因此，由于骨轉換異常、偶聯和礦化，在75%～100%的CRF患者中觀察到腎性骨營養不良相關的骨病[11]。在eGFR進一步降低至20～40 mL/min的患者中，體內的PTH水平也隨著腎功能的惡化而增加，患者骨組織代謝異常，鈣和磷穩態受損[12]。

傳統上認為GFR是腎功能的最佳總體指標，并且通過測量24 h尿樣中的血清Cr和Cr排泄以及計算CCr來估計。對于2型糖尿病患者，建議對蛋白尿進行年度評估，以監測疾病進展和對治療的反應。由于方便，UACR測試已被用作2型糖尿病患者的一線年度篩查測試[13]。微量白蛋白尿是增加心血管風險的強有力且獨立的標志，也是一種常見的病理生理過程，如內皮功能障礙，可能解釋了微量白蛋白尿與心血管疾病之間的關系；此外，腎小球基底膜的內皮功能障礙可以改變腎臟的腎小球屏障通透性，促進尿白蛋白的排泄[14]。在動脈粥樣硬化發展的早期階段，內皮功能障礙降低了一氧化氮的生物利用度；由于蛋白尿與內皮功能障礙和損傷有關，它也可能在動脈粥樣硬化的發展中起關鍵作用[15]。此外，有研究已經證明了動脈粥樣硬化對BMD和骨代謝的影響[16]。動脈粥樣硬化和骨質疏松癥之間的病理生理機制很復雜，在動脈粥樣硬化期間，一些炎性細胞因子如C反應蛋白、白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α的血清水平升高促進骨質疏松癥的進展，這些炎性細胞因子是骨吸收的有效刺激物[17]，單核細胞的骨吸收潛力與絕經后婦女的血清IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子-α水平直接相關；此外，這些細胞因子刺激破骨細胞前體的增殖和分化，導致骨量減少[18]。蛋白尿和BMD似乎在結合時具有很強的關系，并且有助于骨質疏松癥的發展。

在這項研究中，影響脊柱和股骨BMD的因素包括年齡、BMI和CCr。與正常白蛋白尿相比，用UACR測量的微量或大量白蛋白尿與骨質疏松癥顯著相關。這意味著最近腎臟評估標志物UACR的增加可能與絕經后2型糖尿病患者的骨質疏松癥風險顯著相關。在UACR小于30 mg/g Cr的患者中證實了更高的骨質減少率。然而，據信這種高概率骨質減少率是由于骨質疏松癥的發生率低。根據GFR進行分類，沒有統計學意義的結果。因為UACR和GFR都與腎臟有關，所以似乎沒有理由單獨分割GFR。根據多因素Logistic回歸分析結果，腎臟標志物中CCr在兩組之間存在顯著相關性。然而，根據BMD的結果，UACR與兩組之間沒有顯著相關性。

本研究有其局限性。首先，因為受試者是2型DM的絕經后婦女，雌激素缺乏和DM可能影響BMD或骨質疏松癥的發病率，但是無法評估雌激素水平或藥物治療。其次，本研究招募血清Cr水平低于2.0 mg/dL的患者，以檢測研究對象的早期骨折風險。第三，本研究沒有評估骨轉換標志物。最后，本研究是基于橫斷面研究，另一項需要大量人群的前瞻性研究。總之，本研究表明尿蛋白和肌酐比率可能是絕經后2型糖尿病患者骨質疏松癥風險增加的有用生物標志物。