肉瘤樣肝癌24例臨床分析*

原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第五大常見惡性腫瘤，在腫瘤相關(guān)死因中居第2位[1-2]。肉瘤樣肝癌（sarcomatoid hepatocellular carcinoma，SHC）是HCC的一種罕見病理亞型，占1.8%～3.9%[3]。Jernigan等[2]報道相比于歐洲白種人，亞洲人種出現(xiàn)肉瘤樣亞型HCC比例較低，且SHC在臨床侵襲性高，預(yù)后差。本研究回顧性分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院24例SHC患者的臨床資料，以提高臨床醫(yī)生對該病的了解。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2015年1月至2019年12月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理確診為SHC患者24例，占此期間確診肝癌患者總數(shù)的0.83%（24/2891）。男性16例、女性8例，男女比例2：1。發(fā)病年齡為44～79歲，中位年齡55歲。14例感染乙肝，2例感染丙肝，8例未感染肝炎病毒。病灶位于肝左葉6例，肝右葉14例，肝內(nèi)多發(fā)3例及肝尾狀葉1例。按照國際抗癌聯(lián)盟（UICC）/（AJCC）發(fā)布的肝癌TNM分期（第八版），Ⅰ期2例、Ⅱ期1例、Ⅲ期6例、Ⅳ期15例。平均腫瘤長徑6.27（1.94～14.9）cm，見表1。

表1 24例SHC患者臨床特征

臨床表現(xiàn)：24例患者臨床表現(xiàn)多樣，腹痛占多數(shù)。14例以腹痛或腹脹為主訴，其中3例伴發(fā)熱，3例伴皮膚及鞏膜黃染。4例以發(fā)熱為主訴，其中1例伴小便黃染，1例伴乏力、納差。余6例癥狀散發(fā)，2例咳嗽伴胸悶，1例頭暈伴下肢水腫，1例皮膚紅疹，1例納差，僅1例為體檢發(fā)現(xiàn)。

超聲表現(xiàn)：7例行彩超檢查，5例提示肝內(nèi)實性低回聲包塊，形態(tài)欠規(guī)整，可成分葉狀。1例提示高回聲。1例不均質(zhì)回聲，未見血流信號。

CT表現(xiàn)：21例行CT檢查，平掃肝內(nèi)病灶為低密度影，邊緣欠清（圖1A），CT增強示邊緣強化，或輕度不均質(zhì)強化，靜脈期強化降低（圖1B、C）。其中3例出現(xiàn)門脈栓子，1例可見下腔靜脈癌栓，圖像表現(xiàn)為下腔靜脈增寬，增強掃描見充盈缺損（圖1D）。疑為肝膿腫2例，疑為胰腺占位并肝轉(zhuǎn)移1例，疑為囊腺瘤、錯構(gòu)瘤各1例。

MRI表現(xiàn)：5例行MRI檢查，平掃肝內(nèi)可見塊狀異常信號，T1WI上呈較低或等信號，T2WI上呈稍高信號（圖2A），壓脂像呈高信號，DWI 示擴散受限（圖2B）。注入對比劑增強后，病灶邊緣明顯強化，靜脈期較動脈期強化降低。疑為膽管錯構(gòu)瘤1例。

圖1 SHC患者CT特征

圖2 SHC患者M(jìn)RI特征

1.2 治療方法

除去3例失訪者，Ⅰ、Ⅱ期患者均行外科手術(shù)；Ⅲ期患者50%行外科切除術(shù)，33.4%行局部治療。Ⅳ期患者25%行外科切除術(shù)，58.3%行化療、靶向或聯(lián)合免疫治療。

具體治療措施：1例行肝移植并接受后續(xù)治療，3例行單純手術(shù)切除，5例行肝切除術(shù)后接受后續(xù)治療。4例行單純化療，3例化療聯(lián)合其他治療。3例行單純局部治療。單純口服阿帕替尼和對癥支持治療各1例，見表2。

臨床病理特征：9例術(shù)后腫物切面可呈灰紅、灰黃、灰白，質(zhì)軟、軟到中或中到硬，可見壞死。肉眼見3例界清，余界線欠清或模糊，均無包膜形成。24例均包含癌和肉瘤樣成分，且肉瘤樣成分占比＞50%。光鏡下可見深染核異型細(xì)胞，典型肉瘤樣成分鏡下細(xì)胞多呈梭形（圖3A）。所有患者免疫組織化學(xué)結(jié)果：13例AE1/AE3+，13例CK8/18+，12例CK+（圖3B），3例EMA+（圖3C），14例Vim+（圖3D），1例SMA+（表2）。1例術(shù)后標(biāo)本接受NGS基因檢測，顯示9個基因突變：PTEN、TP53、LRP1B、FAT3、ARAF、HGF、DIS3、CREBBP、DNMT1，前5個基因突變豐度均在20%以上。

表2 24例SHC患者的具體資料

表2 24例SHC患者的具體資料（續(xù)表2）

圖3 SHC患者病理學(xué)特征

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。無病生存期（disease-free survival，DFS）即自手術(shù)切除之日至影像學(xué)確認(rèn)腫瘤復(fù)發(fā)或末次隨訪日或死亡時間。總生存期（overall survival，OS）即自病理確診之日至末次隨訪日或死亡時間。以Kaplan-Meier曲線分析DFS和OS。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

采用電話對患者隨訪，隨訪截至2020年5月。隨訪1～39.7個月，中位隨訪時間4.8個月，3例患者失訪。隨訪過程中19例患者死亡，1例患者腹膜轉(zhuǎn)移后失訪，1例肝移植患者在隨訪截止仍存活，長達(dá)39.7個月。9例術(shù)后患者中位OS為4.7個月，中位DFS為2.3個月（4例出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，1例出現(xiàn)膈下轉(zhuǎn)移，1例出現(xiàn)胸膜及賁門口淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，余3例未見明顯復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移跡象）。Ⅲ～Ⅳ期患者中位OS為4.8（1～10.1）個月，其中手術(shù)（6例）與非手術(shù)（12例）組中位OS無顯著性差異（3.4個月vs.5.1個月，P=0.844）。

3 討論

SHC是一種罕見的原發(fā)于肝臟的上皮性惡性腫瘤，由于多數(shù)文獻(xiàn)僅為個案報道，臨床醫(yī)生對于SHC的起因、治療及預(yù)后尚在探索階段。其發(fā)生可能與病毒感染、肝硬化、放療、化療及介入治療等有關(guān)[1，4]，本研究24例患者肝炎病毒感染者占66.7%，肝硬化者占79.2%，2例患者病理確診前行TACE術(shù)。典型的SHC組織內(nèi)包含明確的惡性上皮性成分和梭形細(xì)胞等肉瘤樣成分，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為后者由前者轉(zhuǎn)化而來，并非真正的間葉組織[5-6]。其電鏡下的特征：癌細(xì)胞可見中間絲蛋白，肉瘤樣成分有橋粒連接、張力微絲、前黑色素顆粒等超微結(jié)構(gòu)，并可顯示兩種成分的移行過渡[6]。因此國外文獻(xiàn)中的梭形細(xì)胞癌（spindle cell carcinoma）、多形性癌（pleomorphic carcinoma）及化生性癌（metaplastic carcinoma），均可描述肉瘤樣癌[3]。

SHC 多發(fā)生于中老年，本研究24例患者中位年齡55歲，男性多見。患者臨床表現(xiàn)多樣，包括腹痛、腹脹不適、黃疸以及腫瘤性發(fā)熱等[4，7]。若患者合并肝硬化，可伴肝硬化失代償?shù)呐R床表現(xiàn)。本研究14例患者均出現(xiàn)腹痛或腹脹，7例出現(xiàn)發(fā)熱。AFP作為普通型肝癌的特異性腫瘤標(biāo)志物，既往文獻(xiàn)提示在SHC中診斷意義不大[4]，本研究中僅2例（8.3%）出現(xiàn)AFP的升高。

SHC 病灶生長快，侵襲性強，本研究平均腫瘤長徑6.27 cm，有報道可達(dá)8.5 cm[3]。分化差的肉瘤樣癌細(xì)胞生長迅速，新生血管不能及時供養(yǎng)惡性細(xì)胞以至瘤體中心壞死，影像學(xué)可有相應(yīng)表現(xiàn)。彩超多顯示病灶低回聲或混合回聲，瘤體周邊可見環(huán)狀血流信號。但彩超特異性低，不易準(zhǔn)確定位，本研究1例彩超示肝右前葉8 mm×10 mm高回聲結(jié)節(jié)，余未見異常，后復(fù)查CT卻發(fā)現(xiàn)肝右葉97 mm低密度影，與彩超結(jié)果不符。SHC的CT 平掃病灶密度低于正常肝組織，中心可見更低密度影，部分可因纖維間隔的形成表現(xiàn)為分隔狀。增強CT動脈期可見周邊環(huán)形強化或不規(guī)則斑片狀強化，中央?yún)^(qū)域強化不明顯，延遲期周邊呈輕度強化[4-8]。MRI表現(xiàn)上，T1WI呈較低或等信號，T2WI呈稍高信號，用GD-DTPA對比增強，強化特點與增強CT類似，但壞死區(qū)域無強化[8-10]。臨床中可在影像學(xué)上根據(jù)普通型肝癌“快進(jìn)快出”的特點與其鑒別。

SHC是一類具有肉瘤樣成分的癌種，其明確的病理學(xué)特點有2方面：1）癌與肉瘤樣成分均存在，肉瘤樣成分占比＞50%；2）免疫組織化學(xué)特征：上皮性腫瘤標(biāo)志物CK、EMA與間葉性腫瘤標(biāo)志物Vimentin、SMA同時呈陽性，角蛋白CAM 5.2、CK8、CK18、CK19亦可呈陽性[5-6，9]。腫瘤組織內(nèi)癌和肉瘤樣成分可獨立或交錯分布，周圍可見壞死區(qū)域。壞死的形成與肉瘤樣細(xì)胞增殖迅速，或與患者既往行介入治療等有關(guān)。肝細(xì)胞癌區(qū)域可呈小梁狀、巢狀或假腺樣結(jié)構(gòu)，肉瘤樣區(qū)域常由交織束狀排列的梭形細(xì)胞組成。有時異型性明顯，細(xì)胞形態(tài)呈多形性，或伴破骨樣巨細(xì)胞成分[5]。肉瘤樣變的起源機制目前未完全明確，優(yōu)勢學(xué)說為肉瘤樣成分起源于普通肝癌的轉(zhuǎn)化。目前SHC的基因突變報道較少，但現(xiàn)有文獻(xiàn)均發(fā)現(xiàn)在肝癌的肉瘤樣變亞型常見TP53 突變[11-13]，TP53 突變可促進(jìn)細(xì)胞增殖，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化及血管生成[13]。本研究1例患者的基因檢測結(jié)果也顯示TP53突變。

文獻(xiàn)報道SHC術(shù)后中位OS約8個月，術(shù)后1年OS率僅22%左右[1，6，14]。本研究術(shù)后中位OS僅4.7個月，可能與手術(shù)患者Ⅲ～Ⅳ期占比高有關(guān)（66.7%）。Wu 等[3]收集美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（National Cancer Database，NCDB）近11年內(nèi)104例SHC 臨床資料，發(fā)現(xiàn)Ⅰ期與Ⅱ～Ⅳ期的OS 均差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而Ⅱ～Ⅳ期之間的OS 均差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其中Ⅲ期和Ⅳ期的中位OS分別為4.1個月和3.6個月。本研究中Ⅲ～Ⅳ期患者占87.5%，中位OS為4.8個月，比文獻(xiàn)報道高，可能的原因：1）本文樣本量較小。2）Wu等[3]研究中對癥支持治療占姑息治療患者總數(shù)53.1%，而本研究中僅1例行對癥支持治療，余患者均行化療、口服靶向藥或聯(lián)合免疫治療。

目前針對SHC尚無明確治療指導(dǎo)策略。對于早期（Ⅰ～Ⅱ期）患者可行外科切除、肝移植或局部消融。然而外科手術(shù)的治療效果仍不確切，SHC術(shù)后短者2個月復(fù)發(fā)[4]，長者可生存35個月[6]。本研究認(rèn)為可能與患者手術(shù)耐受程度、腫瘤大小、營養(yǎng)狀況、是否行R0 切除、殘余肝體積以及是否行擴大淋巴結(jié)清掃有關(guān)。Kan等[7]報道術(shù)后接受后續(xù)治療對比單純手術(shù)，DFS分別為6.6個月與5.0個月，OS分別為8.6個月與5.0個月（P＜0.05），提示術(shù)后接受后續(xù)治療較單純手術(shù)更能使患者受益。本研究8例行外科切除治療，5例術(shù)后接受進(jìn)一步治療，平均生存期5.5（2.5～10.1）個月，而3例僅行手術(shù)切除，平均生存期2.3（1～3.4）個月。本研究患者術(shù)后最快1個月死亡，該患者瘤體較大（12 cm），術(shù)后病理提示肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，生存期短可能與術(shù)后殘余肝體積不足、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等有關(guān)。對于瘤體較大患者，可術(shù)前行TACESPVE使栓塞側(cè)肝體積縮小，非栓塞側(cè)肝葉增生，順利完成二期根治性肝切除術(shù)[15]。既往文獻(xiàn)報道2例SHC患者行肝移植后6個月出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)，腫瘤直徑＞3 cm，分化差和血管侵犯是肝移植后肝內(nèi)復(fù)發(fā)的高危因素[16]。本研究肝移植患者腫瘤最大直徑2.5 cm，肝門脈管未見癌累及，肝移植術(shù)后規(guī)律化療并口服安羅替尼，生存期可長達(dá)39.7個月，對于臨床醫(yī)生有一定參考意義。

對于Ⅲ～Ⅳ期患者，可行全身化療、TACE 或局部消融來降低腫瘤負(fù)荷，但仍缺乏大樣本研究證實其可靠療效。本研究Ⅲ～Ⅳ期患者中，接受手術(shù)組與非手術(shù)組中位OS 無顯著性差異，提示手術(shù)對于晚期SHC并不優(yōu)于姑息治療。肉瘤樣癌常用化療藥物包括多西他賽、紫杉醇、吉西他濱、鉑類以及氟尿嘧啶類，GP（吉西他濱聯(lián)合順鉑）和TP（紫杉醇聯(lián)合順鉑）方案對于晚期肉瘤樣癌的無進(jìn)展生存期和OS 無顯著性差異[17]。本研究化療方案多樣，值得注意的是采用“紫杉醇脂質(zhì)體+阿帕替尼+特瑞普利單抗（toripalimab）”方案治療的Ⅳ期女性，生存期達(dá)9.3個月，高于本研究所有化療或聯(lián)合靶向治療患者。特瑞普利單抗作為國產(chǎn)PD-1單抗，目前尚缺乏治療SHC的報道，僅1例納武單抗治療肺肉瘤樣癌術(shù)后復(fù)發(fā)達(dá)完全緩解的個案報道[18]。關(guān)于晚期或不可切除肝癌的免疫治療，F(xiàn)inn 等[19]報道與索拉非尼相比，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗顯著延長患者PFS（4.3個月vs.6.8個月，P＜0.001），且1年OS 率也顯著升高（54.6%vs.67.2%，P＜0.001）。國內(nèi)一項針對卡瑞麗珠單抗（camrelizumab）二線治療肝癌的Ⅱ期臨床研究，2 周方案疾病控制率為47.7%，2 周方案與3 周方案的中位OS分別為14.2個月和13.2個月[20]。本研究采用免疫治療的樣本少，仍需大樣本、前瞻性的臨床試驗證實免疫治療在SHC中的確切療效。

綜上所述，SHC 臨床罕見，腫瘤大小普遍大于普通型肝癌，且分化差，惡性程度高。對于Ⅰ期患者，可行外科切除或肝移植。行外科手術(shù)前應(yīng)根據(jù)患者耐受情況、瘤體大小、治療成本和收益慎重選擇。若瘤體巨大，可術(shù)前行介入栓塞術(shù)以增加R0 切除率。術(shù)后輔助治療可使患者預(yù)后獲益。對于Ⅲ～Ⅳ期患者，手術(shù)并不能使患者獲益，可行全身化療、口服靶向藥、局部治療等減輕腫瘤負(fù)荷。隨著免疫治療的興起，SHC患者是否可以從免疫治療中獲益是下一步需要探索的問題。