不斷拓寬框架核酸的應用領域

孫雅琴

細胞之內，無數精密的分子過程隨時隨刻在運轉著，復制、轉錄、翻譯、組裝、呼吸、代謝……這些受到高度時空調控的分子過程締造出生命體的千變萬化，繁衍生息。如果將每個生命體視為一部機器，這些分子過程就像一個個精巧的部件，其精確程度遠非人工可比。

作為生命體遺傳物質的脫氧核糖核酸（DNA），廣為人知的是其固有的雙螺旋結構，通過AGCT堿基的精密配對與無限排列組合承載了龐大的生命遺傳信息。但在上海交通大學長聘教軌副教授張歡的研究中，DNA不僅僅是一種遺傳物質的載體。多年從事分析化學、化學生物學交叉學科研究的她，更多時候將DNA視為一種可編程的生物信息材料，一種基礎的分子砌塊，通過精確組裝，能夠衍生出很多自然界不存在的形態?！昂蛡鹘y的DNA相比，DNA框架核酸具有更穩定的結構，不容易被體內的外切酶降解，能更加準確高效地進入細胞，向人體內遞送靶向藥物。此外，我們還可以利用不同形式的DNA結構，實現動植物體內的檢測、成像和基因編輯?！睆垰g說。

“新木橋”精神

中國科學院院士樊春海教授是張歡在框架核酸研究中的引路人。2009年，化學專業背景的張歡順利考上中國科學院上海應用物理研究所的直博研究生，師從樊春海院士和黃慶研究員。樊老師深耕核酸分析化學、框架核酸設計與生物醫學應用研究，而黃老師在納米材料生物效應研究方面做出了獨具特色的研究工作。“不同于一般團隊，樊老師的課題組是一支融合物理、化學和生物于一體的多學科交叉研究隊伍?！睆垰g說，“這種獨特的學科交叉研究氛圍不僅讓我對其他學科的知識有了進一步的了解，而且開闊了我的科研視野。”實驗室所在的研究所位于上海嘉定區的新木橋，屬于郊區，研究所周邊盡是田園景色。但在樊老師的帶領下，團隊逐漸形成了“艱苦奮斗、勇于爭先”的新木橋科研精神，在這種積極向上的科研氛圍中，張歡的課題也取得了不錯的進展。即使是博士畢業8年后的今天，已成長為課題組長和博士生導師的張歡也依然深受新木橋精神的激勵。

2017年，張歡遠赴美國，在加州大學伯克利分校化學與生物分子工程系瑪奇塔·P.蘭德里（Markita?P.?Landry）教授課題組開展博士后研究工作。在蘭德里課題組，張歡第一次接觸到了植物學。博士期間在樊老師課題組積累的交叉學科背景，使得張歡意識到可以將核酸納米技術應用到植物學研究中，并做出了一系列領域內具有開拓意義的工作。近年來，張歡在《自然·納米技術》（Nature?Nanotechnology）、《美國國家科學院院刊》（PNAS）、《自然·實驗室指南》（Nature?Protocols）、《自然·通訊》（Nature?Communications）、《納米快報》（Nano?Letters）等國際學術期刊發表論文20余篇，相關研究成果在學術界和工業界產生一定影響力，被英國《泰晤士報》、美國國家公共電臺（NPR）等主流媒體及化學與工程新聞（C&EN），美國科學促進會（AAAS）、科學網等國內外主流學術媒體專門報道，并獲得先正達（Syngenta）、巴斯夫（BASF）、華大基因等公司的關注和資助。

2020年，張歡在美國的工作迎來全面收獲之際，她選擇了回國?！胺蠋煹募覈閼岩恢庇绊懼?，我們是中國人，我們的根在這里！”張歡說。近期，張歡剛剛加入上海交通大學農業與生物學院，在上海交大的優異平臺及團隊支撐基礎上，張歡相信她可以更好地發揮自身交叉學科的優勢，在植物學領域繼續做出更多有意義的工作。目前，她的首要任務便是在交大組建團隊：“熱情歡迎化學、計算機、物理、材料、生物、農林及相關交叉學科背景的學者加入我的課題組！我們將與加州大學伯克利分校、加州理工大學、中國科學院等研究機構展開密切合作，共同推進核酸技術相關領域的研究?！毙缕瘘c，新征程！目前課題組已有多名博士后、研究生及本科生加入張歡的隊伍，而她的科學研究也將繼續有條不紊地推進。

拓展框架核酸研究

通常，我們見到的DNA圖片都是一條長長的鏈狀，這是一種一維的線性結構。2006年，在美國加州理工大學發表的工作中，美國科學家保羅·羅特蒙德通過DNA折紙術，編織了一個二維平面的對稱“笑臉”形狀，實現了DNA分子形貌的精確操控。同年，樊春海和賀林院士一起利用DNA折紙技術構建了第一個非對稱的中國地圖結構，并將這個工作發表在《科學通報》的中英文版，以中國特色的形象在國際上亮相。從理論上來講，這項技術的問世意味著可以把DNA編制成任何一個幾何圖形，從一維、二維到三維。

“不同形式的DNA結構也被稱為框架核酸。通過核酸納米技術，將DNA當作組裝基元，經過設計和堆疊，構建出自己想要的模樣，實現了人工設計自組裝的框架核酸結構。這種高度可設計的框架核酸，具有可編程的尺寸、形狀和機械性能。有了它們，科學家就可以在納米范圍內精確地組織小分子，使其具有特定的功能。”張歡介紹道，“隨著研究的不斷深入，有學者在DNA折紙技術基礎上，精確排布固定適配體、生物酶、抗體等，這相當于把DNA折紙做成框架載體，而后固定各種功能元件，以實現更復雜的生物學功能，如早期診斷、腫瘤治療、DNA邏輯計算等?！?/p>

植物基因工程是農業科技革命的關鍵技術，發展高效、安全的遺傳轉化技術是基因工程和遺傳育種等領域的研究熱點之一。利用框架核酸卓越的可設計性和可編程性，張歡構建了尺寸和形貌精確可控的DNA納米結構，研究其與煙草植物葉片細胞相互作用，首次發現DNA納米結構可突破細胞壁屏障進入細胞內，并且發現納米載體的結構和力學性質是決定其攝取效率的主要因素。這一研究突破了植物研究中外源分子遞送困難的挑戰，成功地將干擾小RNA（siRNA）送入植物細胞并發揮基因沉默作用。相關研究成果和實驗方法發表在國際著名學術期刊《美國國家科學院院刊》及《自然·實驗室指南》上，并被雜志選為當周特色工作（Featured?Nature?Protocol?of?the?week），工作發現DNA納米材料能夠被植物細胞攝取，并且是一種可同時實現無毒、對植物細胞組織沒有破壞性、對植物種類具有普適性的高效生物分子遞送方法，大大拓展了核酸納米技術在植物學領域的應用。

2021年，張歡與加州大學伯克利分校蘭德里教授及楊培東院士展開合作，在發展新型siRNA基因藥物遞送技術方面取得重要進展。研究表明聚乙烯酰胺功能化的納米金簇可以快速進入植物細胞，并且可以作為優良載體載帶siRNA進入植物葉片進行基因沉默，相關研究成果發表在國際學術期刊《納米快報》上。2022年，張歡與加州大學伯克利分校蘭德里教授又通過構建核酸修飾的金納米顆粒，深入系統地研究了納米材料與植物組織及細胞的相互作用，闡明納米載體的形貌對其與植物組織及細胞相互作用的影響；發現并提出植物體系中的RNA遞送新機制：對于siRNA的高效遞送，無須載體本身進入植物細胞。這一工作為植物體系高效靶向載體的設計開發提供了理論基礎及技術支持，相關成果發表在國際著名學術期刊《自然·納米科技》（Nature?Nanotechnology），論文得到了國內外同行的高度關注，被《自然綜述：材料》（Nature?Reviews?Materials）（IF=66.308）以研究熱點形式報道。

“發展新型基因編輯技術對實現新一代生物育種具有重要意義，也是‘十四五規劃中國家重點要攻堅的科學問題之一，將核酸納米技術、生物相容性良好的框架核酸材料和新型的CRISPR基因編輯技術相結合，優勢互補，有望在關鍵技術上取得突破，為生物育種提供新的技術和思路。”張歡相信，在不遠的未來，框架核酸將在生物醫學、基因育種、精準農業、信息存儲、國防安全等多個領域發揮重要作用，而這一切未知都等著她去探索與發現……

（責編：張聞）