3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氯的合成研究

杜友興，何 立

上海康鵬科技股份有限公司，上海 200331

甲氧蟲酰肼的化學名為N-叔丁基-N'-(3-甲氧基-鄰甲苯酰基)-3，5-二甲苯酰肼，是一種新型特異性苯酰肼類低毒殺蟲劑，具有高效、低毒、適應作物廣泛、使用安全等諸多特點，是替代高毒農藥的優良品種之一[1-2]。甲氧蟲酰肼由羅姆-哈斯公司于1990 年發現，目前已成為該類農藥市場份額最大的品種，其全球銷售額超過1.2億美元[3-4]。3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氯作為農藥甲氧蟲酰肼的關鍵中間體，研究其制備工藝具有重要的意義[5-6]。

據文獻報道，3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氯由3-甲氧基-2-甲基苯甲酸經氯化亞砜酰氯化制備。3-甲氧基-2-甲基苯甲酸的合成主要有以下幾種方法：1)以3-氨基-1，5-萘二磺酸二鈉為原料，經高溫高壓下堿性開環得到2-甲基-3-羥基苯甲酸，再經硫酸二甲酯醚化得到目標產物[7-8]；2)以3-硝基苯甲酸為原料，經硝基還原、重氮化水解得到2-甲基-3-羥基苯甲酸，再經硫酸二甲酯醚化得到目標產物[9]；3)以鄰二甲苯為原料，經混酸硝化、硝酸還原得到2-甲基-3-硝基苯甲酸，再經羧酸酯化、硝基還原得到2-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯，最后經重氮化水解、硫酸二甲酯醚化得到目標產物[10]；4)以2，6-二氯甲苯為原料，經醚化、氰化、水解得到目標產物[11]；5)以2，6-二氯甲苯為原料[12]，經醚化、格氏反應、水解得到目標產物。在以上合成路線中，路線1堿性開環需要在260～290 ℃的高溫和10 000～16 000 kPa的壓力下進行，設備要求高，危險性大，難以實現工業化；路線2原料價格相對較貴，且硫酸二甲酯毒性大，重氮化水解廢水多，不符合綠色環保的原則；路線3原料價格便宜，路線長，需要混酸硝化和硫酸二甲酯醚化，“三廢”多，危險性大，也不適合工業生產；路線4需要使用劇毒的氰化鈉，具有非常大的危險性；路線5比較經濟安全且污染較低，較為適合工業生產，但該工藝格氏反應、水解收率較低，僅為77.5%。

為了更好地降低生產成本，在路線5的基礎上對工藝進行了優化，見圖1。

圖1 3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氯的合成路線

優化后反應的總收率增加到88.9%，并且產品純度也有較大的提高，從而使整個工藝的成本大幅降低。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

2，6-二氯甲苯(99.0%)、甲醇鈉(99.0%)，上海易勢化工有限公司；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亞砜(DMSO)、氯化亞砜(SOCl2)，均為化學純，國藥集團化學試劑有限公司；氘代DMSO，色譜級，百靈威公司。其他原料均為商業可得的國產工業級產品，未經過處理直接使用。

HP6890/5973MSD型氣相-質譜聯用儀(EI離子源)，美國HP公司；島津GC-2014C氣相色譜儀(毛細管柱)，日本島津公司；Advance DMX400型核磁共振儀(TMS為內標)，德國Bruker公司；3DC-72A型機械攪拌器，上海志威電器有限公司；202-O型臺式干燥箱，北京市永光明醫療儀器有限公司；WRS-18型數字熔點儀，上海精密科學儀器有限公司。

1.2 6-氯-2-甲氧基甲苯(Ⅱ)的合成

N2保護下，向裝有溫度計、球形冷凝管和機械攪拌器的2 L四口瓶中依次加入322.1 g(2.0 mol)2，6-二氯甲苯(Ⅰ)、644.2 gN，N-二甲基乙酰胺和3.2 g相轉移催化劑，攪拌混合均勻。反應體系加熱至130 ℃，加入3.22 g催化劑氯化亞銅，然后分批加入140.4 g(2.6 mol)甲醇鈉。加畢在130 ℃下保溫反應6.0 h，氣相色譜跟蹤至2，6-二氯甲苯的含量小于1.0%時，停止反應。先減壓蒸餾回收溶劑N，N-二甲基乙酰胺及少量剩余的2，6-二氯甲苯(可直接套用于下一批次反應)，然后在100～105 ℃/0.67 kPa條件下減壓蒸餾得到307.2 g淺黃色液體6-氯-2-甲氧基甲苯，含量99.1%，收率97.2%。1H NMR(CDCl3，400 MHz)，δ：2.34 (3H)，3.83(3H)， 6.75(1H)，7.09(1H)，7.21(1H)；13C NMR(CDCl3，400 MHz)，δ：12.9，56.1，108.8，110.3，121.0，121.4，135.3，160.0；GC-MS，m/z：156.0 (100%)，157.0(8.8%)，158.0(32.0%)。

1.3 3-甲氧基-2-甲基苯甲酸(Ⅲ)的合成

N2保護下，向裝有溫度計、球形冷凝管和機械攪拌器的2 L四口瓶中依次加入1 062.0 g無水四氫呋喃(THF)、38.3 g(1.575 mol)鎂屑、2 g質量分數為10%的異丙基氯化鎂，加熱至55 ℃，反應引發。保持內溫55 ℃，在3.0 h內滴加235.0 g(1.5 mol)6-氯-2-甲氧基甲苯。滴加完畢保溫反應3.0 h，取樣進行氣相分析，至6-氯-2-甲氧基甲苯的含量小于1.0%。將反應體系冷卻至-5 ℃，然后將反應瓶置于冰浴中，維持反應溫度-5～0 ℃，通入干燥的CO2，攪拌反應2.0 h。反應完畢，在40～45 ℃/4.0 kPa條件下減壓蒸出THF，然后保持內溫0～10 ℃，滴加705.0 g水。滴加完畢，攪拌水解0.5 h，加入甲苯萃取。萃取有機相水洗，有機相減壓回收甲苯后得到粗產品。粗產品經重結晶得到234.3 g 3-甲氧基-2-甲基苯甲酸，含量99.2%，收率為93.2%。熔點146～147 ℃。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)，δ：2.34 (3H)，3.83(3H)，7.21(1H)，7.44(1H)，7.66(1H)，11.22(1H)；13C NMR(DMSO-d6，400 MHz)，δ：12.6，56.1，117.4，122.5，125.5，126.6，132.7，160.8，172.0；GC-MS，m/z：166.1(100%)。

1.4 3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯(Ⅳ)的合成

向裝有溫度計、球形冷凝管、機械攪拌器和氯化氫吸收裝置的2 L四口瓶中加入670.0 g甲苯、167.5 g(1.0 mol)3-甲氧基-2-甲基苯甲酸和3.65 g(0.05 mol)N，N-二甲基甲酰胺，攪拌混合均勻。加熱至內溫50 ℃，滴加130.9 g(1.1 mol)氯化亞砜。滴加完畢，50 ℃下保溫反應3.0 h，氣相色譜跟蹤至3-甲氧基-2-甲基苯甲酸的含量小于0.5%時停止反應。有機相減壓脫溶回收甲苯后減壓蒸餾得到182.8 g 3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氯，含量99.3%，收率為98.3%。熔點35～36 ℃。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)，δ：2.34 (3H)，3.83(3H)，7.24(1H)，7.59(1H)，7.66(1H)；13C NMR(DMSO-d6，400 MHz)，δ：11.8，56.1，118.8，123.6，126.7，127.0，136.9，161.2，167.9；GC-MS，m/z：184.0(100%)，186.0(32.4%)。

2 結果與討論

2.1 6-氯-2-甲氧基甲苯的合成工藝優化

6-氯-2-甲氧基甲苯的合成反應是一個親核取代反應，需要以一價銅鹽催化在極性非質子溶劑中反應，影響反應的主要因素是溶劑、反應溫度和反應時間。

2.1.1 溶劑及反應濕度對反應活性的影響

在親核取代反應中，采用不同的溶劑，反應的轉化率和收率不同；若溶劑相同，反應溫度不同，反應的轉化率和收率也不同。固定反應時間為6.0 h，考察了N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亞砜這3種溶劑在不同的溫度下收率的變化，結果見圖2。

圖2 溶劑及反應溫度對收率的影響

由圖2可見，對同一種溶劑來說，總的趨勢是收率先隨溫度的升高而升高，在某一溫度下收率達到最高點，繼續升高溫度，反應收率反而有所降低。這可能是因為溫度太低，反應速度太慢；而溫度太高，焦油和二取代的產物均增多。選擇DMAC作為反應的溶劑，在130 ℃反應時收率最高。

2.1.2 反應時間對反應收率的影響

親核取代反應的收率除了與溶劑種類和反應溫度有關外，還與反應時間的長短有很大的關系。以DMAC作為反應的溶劑，反應溫度為130 ℃，考察反應時間對轉化率和收率的影響，結果見表1。

表1 反應時間對反應的影響

由表1可以看出，隨著反應時間的延長，反應的轉化率增加，而反應的收率先逐漸增加，反應時間為6.0 h時收率達到最高，為97.1%，繼續延長反應時間，收率反而略有降低。據此確定適宜的反應時間為6.0 h。

2.2 3-甲氧基-2-甲基苯甲酸的合成工藝條件優化

格氏反應和水解是影響整個工藝成本的關鍵，通過向反應體系中加入少量異丙基氯化鎂引發反應，降低了格氏反應的溫度。固定格氏反應溫度為50 ℃，格氏反應時間為3.0 h，考察了鎂屑用量和通二氧化碳溫度(以下稱作通氣溫度)對反應收率的影響，結果見表2。

表2 鎂屑用量和通氣溫度對收率的影響

從表2可以看出，當6-氯-2-甲氧基甲苯與鎂屑的物質的量之比為1∶1.05，通氣反應溫度為-5～0 ℃時，反應收率最高，為93.2%。鎂屑用量少，格氏反應不完全；鎂屑用量過多，對反應收率影響不大，并且會給后處理增加麻煩。通氣溫度過低，反應速度太慢，溫度過高，生成副產物，都會造成收率降低。

固定格氏反應溫度為50 ℃，n(Ⅱ)∶n(Mg)=1∶1.05，通氣反應溫度為-5～0 ℃，考察了格氏反應時間對收率的影響，結果見圖3。

圖3 反應時間對收率的影響

從圖3可見，當反應時間為3.0 h時，反應的收率最高，為93.2%。反應時間縮短，反應不徹底；反應時間過長，反應體系顏色明顯變深，反應收率略有降低。

2.3 3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯的合成工藝優化

羧酸與氯化亞砜反應生成酰氯，需加入少量N，N-二甲基甲酰胺作為引發劑。固定反應溫度為50 ℃，考察氯化亞砜的用量對收率的影響，結果見表3。

表3 氯化亞砜用量對反應的影響

從表3可以看出，氯化亞砜的用量過少時，反應難以進行完全；當氯化亞砜的用量過多時，繼續擴大配比對反應的影響不大，且產品含量略有降低。為了節省原料，選擇n(Ⅲ)∶n(SOCl2)=1∶1.10。

固定n(Ⅲ)∶n(SOCl2)=1∶1.10，考察反應溫度對收率的影響，結果見表4。反應溫度為50 ℃時收率較高，且產品含量也較高。

表4 溫度對反應的影響

3 結論

以2，6-二氯甲苯為原料，經醚化、格氏反應、水解和酰氯化反應合成了3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氯，通過單因素試驗優化了合成工藝條件。首先以2，6-二氯甲苯為原料，DMAC為溶劑，在130 ℃反應3.0 h，6-氯-2-甲氧基甲苯的收率為97.2%；又以6-氯-2-甲氧基甲苯(Ⅱ)為原料，在n(Ⅱ)∶n(Mg)=1∶1.05，格氏反應時間為3.0 h，通氣溫度為-5～0 ℃的條件下，3-甲氧基-2-甲基苯甲酸(Ⅲ)的收率為93.2%；最后，在n(Ⅲ)∶n(SOCl2)=1∶1.10，反應溫度為50 ℃的條件下，3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氯的收率為98.2%。該路線具有條件溫和，工藝操作簡便，收率高，成本低，環境友好等特點，適合工業生產。