小劑量骨化三醇聯合碳酸司維拉姆延緩維持性血液透析患者血管鈣化的效果觀察

魏昌林，顏懷榮，蔡小月，庹金麗，吳柏楊

有文獻報道，在成人維持性血液透析患者中，51%～93%的患者存在不同程度血管鈣化，其中20%～47%的患者可發展為心臟瓣膜鈣化[1]。維持性血液透析患者由于鈣磷代謝紊亂，表現為血清鈣、磷升高，沉積于血管壁造成血管鈣化[2]；同時也會引起甲狀旁腺激素(PTH)分泌增加導致骨代謝紊亂[3-4]。有研究報道，隨著患者血液透析時間延長，血管鈣化程度越嚴重，患心血管疾病風險也越高[5]。現臨床上通常采取口服含鈣磷結合劑來調節維持性血液透析患者血清鈣和磷水平，含鈣磷結合劑由于價格便宜在臨床應用較廣，盡管其可以降低血磷水平但也會引起血鈣升高，增加鈣磷乘積，導致血管鈣化[6]。司維拉姆是一種非含鈣磷結合劑，降磷效能優于含鈣磷結合劑，且不良反應較少[7]。近年臨床采用小劑量骨化三醇聯合碳酸司維拉姆調節維持性血液透析患者鈣磷代謝，并預防腎性骨病，減少骨性營養不良，但文獻報道不多。本研究回顧性分析成都市雙流區第一人民醫院近年收治的維持性血液透析患者的臨床資料，探討不同磷結合劑用藥方案對維持性血液透析患者鈣磷代謝和血管鈣化的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月—2019年6月成都市雙流區第一人民醫院收治的符合納入及排除標準的維持性血液透析126例。根據磷結合劑用藥方案不同將其分為3組，服用碳酸鈣D330例作為A組，服用碳酸司維拉姆45例作為B組，服用小劑量骨化三醇聯合碳酸司維拉姆51例作為C組。A組男16例，女14例；年齡48～75(63.59±6.29)歲；腎衰竭病程2～8(4.55±1.39)年；透析時間14～53(28.69±6.21)個月。B組男20例，女25例；年齡39～86(61.02±7.22)歲；腎衰竭病程3～11(5.03±1.40)年；透析時間16～48(30.11±7.46)個月。C組男31例，女20例；年齡42～80(64.27±7.67)歲；腎衰竭病程2～15(4.83±1.16)年；透析時間19～63(29.88±9.15)個月。3組性別、年齡、腎衰竭病程及透析時間比較差異無統計學意義(χ2=2.564、P=0.278，F=2.590、P=0.079，F=1.218、P=0.299，F=0.315、P=0.730)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

1.2納入及排除標準 納入標準：①所有患者均符合慢性腎衰竭5期(尿毒癥期)診斷標準[8]；②維持性血液透析12個月以上，透析依從性良好；③臨床資料完整；④患者和(或)其家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標準：①原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者；②長期服用糖皮質激素患者；③透析期間使用除遵醫囑服用磷結合劑以外影響鈣磷代謝藥物患者。

1.3治療方法 所有入選患者血液透析均為每周3次，透析方式為自體動靜脈內瘺，使用德國貝朗透析機進行血液透析，選用碳酸鹽透析液，每次透析4 h。透析期間，所有入選患者均在飲食上嚴格控制磷攝入，遵醫囑服用磷結合劑。A組給予碳酸鈣D3口服，碳酸鈣D3咀嚼片(惠氏制藥有限公司生產，國藥準字H10950030，每片300 mg)每次300 mg，每日3次，進餐時嚼碎口服。B組給予碳酸司維拉姆口服，碳酸司維拉姆片(愛爾蘭Genzyme有限公司生產，國藥準字J20130160，每片800 mg)每次800 mg，每日3次，進餐時口服。C組給予小劑量骨化三醇聯合碳酸司維拉姆口服，骨化三醇軟膠囊(青島正大海爾制藥有限公司生產，國藥準字H20030491，每粒0.25 μg)每次0.25 μg，每日1次，睡前口服；碳酸司維拉姆用藥方法及劑量等同B組。3組均治療8周后觀察效果。

1.4觀察指標及方法 觀察比較3組治療前及治療8周后血鈣、磷及PTH濃度，鈣磷乘積，冠狀動脈和腹主動脈鈣化積分，以及治療期間藥物不良反應發生情況。

1.4.1血鈣、磷及PTH濃度：所有入選患者均于治療前及治療8周后血液透析前采血進行血鈣、磷及PTH濃度檢測，血鈣檢測采用甲基麝香草酚藍比色法，按照試劑盒(試劑盒購于Biovision公司)說明書進行操作，調配工作液2 ml加入血樣20 μl，以空白管校零，碳酸鈣標準液為校準管，以612 nm波長比色，根據吸光度計算血鈣濃度，參考值為2.1～2.9 mmol/L。血磷檢測采用磷鉬酸還原法，按照試劑盒(試劑盒購于Biovision公司)說明書進行操作，調配磷試劑和校準液，設置空白管、校準管、標本管，以340 nm波長比色，根據吸光度計算血磷濃度，參考值為0.97～1.62 mmol/L。PTH檢測采用雙抗體夾心法，按照試劑盒(試劑盒購于Biovision公司)說明書進行操作，將抗人PTH單抗包被于酶標板上，標準品和樣品中的PTH與單抗結合，形成免疫復合物連接在板上，加入底物工作液顯藍色，最后加終止液硫酸，以450 nm波長比色，根據吸光度計算PTH濃度，參考值23～63 pmol/L。

1.4.2鈣磷乘積：鈣磷乘積=血鈣濃度×血磷濃度。計算前需將血鈣和血磷的國際單位mmol/L轉換成mg/dl。鈣：1 mmol/L=4.0 mg/dl，磷：1 mmol/L=3.1 mg/dl。鈣磷乘積參考值為35～40 mg2/dl2[9]。

1.4.3冠狀動脈和腹主動脈鈣化積分：所有入選患者治療前及治療8周后均行冠狀動脈電子束CT(Definition AS加64排128層CT，德國西門子公司生產)掃描和腰1～腰4腹主動脈多層螺旋CT(Definition AS加64排128層CT，德國西門子公司生產)掃描。鈣化積分=動脈鈣化面積×CT峰值系數。0分為無鈣化，1分為少量鈣化，2分為輕度鈣化，3分為中度鈣化，4分為重度鈣化[10]。

1.4.4藥物不良反應：治療期間藥物不良反應包括惡心、嘔吐、腹脹、消化不良及便秘等消化系統反應。

2 結果

2.1血鈣、磷及PTH濃度比較 治療前，3組血鈣、磷及PTH濃度總體比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療8周后，A、B和C組血鈣濃度較治療前升高(t=10.915、P<0.001，t=9.972、P<0.001，t=6.955、P<0.001)，血磷及PTH濃度較治療前降低(血磷：t=2.359、P=0.022，t=7.232、P<0.001，t=9.398、P<0.001；PTH：t=2.321、P=0.024，t=4.388、P<0.001，t=8.048、P<0.001)，差異均有統計學意義。治療8周后，3組血鈣、磷及PTH濃度總體比較差異均有統計學意義(P<0.01)。治療8周后，血鈣、磷及PTH濃度A組高于B組和C組(與B組比較：t=2.678、P=0.009，t=4.983、P<0.001，t=4.983、P<0.001；與C組比較：t=4.410，P<0.001，t=5.973，P<0.001，t=4.878，P<0.001)，B組高于C組(t=2.667、P=0.009，t=2.138、P=0.035，t=2.373、P=0.020)，差異均有統計學意義。見表1。

表1 采用不同磷結合劑用藥方案的維持性血液透析3組治療前后血鈣、磷及甲狀旁腺激素濃度比較

2.2鈣磷乘積比較 治療前，3組鈣磷乘積總體比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療8周后，A組鈣磷乘積較治療前升高(t=5.994、P<0.001)，B和C組鈣磷乘積較治療前降低(t=2.704、P=0.008，t=7.462、P<0.001)，差異均有統計學意義。治療8周后，3組鈣磷乘積總體比較差異有統計學意義(P<0.01)。治療8周后，鈣磷乘積A組高于B組和C組(與B組比較：t=8.237、P<0.001，與C組比較：t=12.074、P<0.001)，B組高于C組(t=4.637、P<0.001)，差異均有統計學意義。見表2。

表2 采用不同磷結合劑用藥方案的維持性血液透析3組治療前后鈣磷乘積比較

2.3冠狀動脈和腹主動脈鈣化積分比較 治療前，3組冠狀動脈和腹主動脈鈣化積分總體比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療8周后，A組冠狀動脈和腹主動脈鈣化積分較治療前升高，差異有統計學意義(t=6.955、P<0.001，t=4.877、P<0.001)；B組和C組冠狀動脈和腹主動脈鈣化積分與治療前比較差異無統計學意義(B組：t=1.677、P=0.101，t=0.824、P=0.414;C組：t=0.793、P=0.431，t=1.639、P=0.107)。治療8周后，3組冠狀動脈和腹主動脈鈣化積分總體比較差異均有統計學意義(P<0.01)。治療8周后，冠狀動脈和腹主動脈鈣化積分A組高于B組和C組，差異有統計學意義(與B組比較：t=3.096、P=0.003，t=4.217、P<0.001；與C組比較：t=6.291、P<0.001，t=6.218、P<0.001)；B組高于C組，但差異無統計學意義(t=1.025、P=0.308，t=1.203、P=0.232)。見表3。

表3 采用不同磷結合劑用藥方案的維持性血液透析3組治療前后冠狀動脈和腹主動脈鈣化積分比較分)

2.4藥物不良反應發生情況 治療期間，3組藥物不良反應發生均較少，僅A組4例、B組1例、C組1例出現惡心、嘔吐、腹脹、消化不良和便秘等消化系統反應，皆癥狀輕微不影響治療，且未經特殊處理好轉。

3 討論

心腦血管疾病、鈣磷代謝紊亂及腎性骨病是維持性血液透析患者常見并發癥，也是影響維持性血液透析患者生活質量和病死率的主要因素。維持性血液透析患者由于高鈣血癥，導致鈣鹽沉積于動脈管壁，引起一系列病理改變發生血管鈣化，進而導致血管內皮功能異常、粥樣硬化，造成心臟重構、左心室肥大，明顯增加心血管事件風險[11-15]。有文獻報道，高鈣、高磷、低維生素D、骨轉化異常、骨性營養不良和使用含鈣磷結合劑是維持性血液透析患者血管鈣化主要危險因素，血磷每升高1 mg/dl維持性血液透析患者冠狀動脈鈣化風險增加22%，腹主動脈鈣化風險增加33%，心血管疾病死亡風險上升50%[16-18]。

為預防鈣磷代謝紊亂和血管鈣化，血液透析前是服用磷結合劑治療的最佳時機，降磷治療越早維持性血液透析患者預后越好[19]。目前臨床常用的磷結合劑分為含鈣和不含鈣2種，含鈣磷結合劑包括碳酸鈣及醋酸鈣等鈣劑，作用機制在于提高血鈣濃度，競爭性結合腸道吸收受體靶點，使鈣吸收增加、磷吸收下降，從而降低血磷水平[20]。司維拉姆是一種不含鈣非吸收磷酸聚合體，通過結合消化道中的磷酸根來降低血磷水平[21-23]。姜鴻等[24]和鄭慧、劉智楠[25]研究報道，血液透析患者應用司維拉姆效果略好于含鈣磷結合劑，結合磷的能力略高，卻不會提高血鈣水平，可以顯著抑制鈣鹽在主動脈沉積，減輕主動脈中層鈣化，對于延緩血管鈣化有明顯優勢。

王喆等[26]研究表示，低水平骨化三醇是血管鈣化的危險因素。骨化三醇是維生素D3的1,25-二羥代謝物，主要作用為刺激成骨細胞形成，促進骨重建，預防骨性營養不良；并可降低PTH水平，減輕血液透析患者繼發性甲狀旁腺功能亢進，還能促進腸道鈣吸收，調節鈣磷代謝。劉繼紅等[27]研究發現，小劑量骨化三醇可以調節血管微炎癥反應，進而減少血管內皮細胞損傷，是血管鈣化的保護性因素，在延緩血管鈣化上有一定意義。

本研究觀察比較碳酸鈣D3、碳酸司維拉姆及小劑量骨化三醇聯合碳酸司維拉姆對維持性血液透析患者鈣磷代謝和血管鈣化的影響，結果顯示，治療前，3組血鈣、磷及PTH濃度，鈣磷乘積，以及冠狀動脈和腹主動脈鈣化積分總體比較差異均無統計學意義。治療8周后，A、B和C組血鈣濃度均較治療前升高，血磷及PTH濃度較治療前降低；A組鈣磷乘積較治療前升高，B和C組鈣磷乘積較治療前降低；A組冠狀動脈和腹主動脈鈣化積分較治療前升高，差異均有統計學意義。治療8周后，3組血鈣、磷及PTH濃度，鈣磷乘積，以及冠狀動脈和腹主動脈鈣化積分總體比較差異均有統計學意義。治療8周后，血鈣、磷、PTH濃度及鈣磷乘積A組高于B組和C組，B組高于C組；冠狀動脈和腹主動脈鈣化積分A組高于B組和C組，差異均有統計學意義。說明治療8周后3組血磷濃度均較治療前下降，其中小劑量骨化三醇聯合碳酸司維拉姆降磷效果最好，碳酸鈣D3降磷效果最差；而且碳酸鈣D3還會增加血鈣濃度，使鈣磷乘積上升。鈣磷乘積反映機體鈣磷代謝程度，通常認為當鈣磷乘積>40 mg2/dl2時血清鈣和磷會以骨鹽形式沉積于骨組織，并使得PTH分泌增多，1,25-二羥維生素D合成受抑制，加重心肌纖維化和血管鈣化[25]。本研究結果說明維持性血液透析患者應用小劑量骨化三醇聯合碳酸司維拉姆相較應用碳酸鈣D3和碳酸司維拉姆降低血磷和PTH濃度效果好，且血鈣濃度上升幅度最小，能夠延緩血管鈣化。

本研究結果還顯示，治療期間，3組藥物不良反應發生均較少，僅A組4例、B組1例、C組1例出現惡心、嘔吐、腹脹、消化不良和便秘等消化系統反應，且均癥狀輕微不影響治療。說明3種磷結合劑用藥方案用于維持性血液透析患者安全性均較好。

綜上所述，維持性血液透析患者應用小劑量骨化三醇聯合碳酸司維拉姆相較應用碳酸鈣D3和碳酸司維拉姆降低血磷和PTH濃度效果好，且血鈣上升幅度小，能夠延緩血管鈣化。