血D-二聚體對老年新型冠狀病毒肺炎患者死亡風險預測價值

謝曉燕，姚 茹，趙曉宇，李雙雙，雷 燕，王 娟，郭 瑋，郭永博，張兵華

自2019年12月以來，湖北省武漢市及全國其他地區陸續出現新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)病例,根據中國疾病控制中心疫情動態，截至2020年4月5日24時，全國累計確診COVID-19 81 708例，死亡3331例，目前COVID-19已進入全球大流行狀態。COVID-19患者多數預后良好，但老年人和有慢性基礎疾病者預后較差，病死率較高。有文獻報道，肺部炎癥時血液中D-二聚體(D-D)升高，且病情越重，D-D升高越明顯[1]，故臨床常把血D-D作為一個評價重癥肺炎嚴重程度的指標。然而，目前臨床上對血D-D在老年COVID-19患者死亡風險中的評估價值報道較少。本研究回顧性分析武漢火神山醫院感染三科及重癥監護室老年COVID-19患者的臨床資料，探討血D-D對老年COVID-19患者死亡風險的預測價值，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年2月—2020年3月于武漢火神山醫院感染三科和重癥醫學科住院符合納入及排除標準確診老年COVID-19 154例的臨床資料。依據治療結局把154例分為存活組和病死組兩組。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

1.2納入及排除標準 納入標準：①年齡≥60歲；②符合中華人民共和國國家衛生健康委員會發布的“COVID-19診療方案(試行第六版)”中COVID-19診斷標準[2]。排除標準：①急性心腦血管疾病患者；②惡性腫瘤終末期患者；③長期使用免疫抑制類藥物患者；④臨床資料不全患者。

1.3研究方法 通過火神山醫院電子病歷系統收集入選患者臨床資料，包括：①一般資料：性別、年齡、基礎疾病及癥狀；②胸部CT檢查結果；③實驗室檢查結果：血常規、炎性相關因子、凝血功能、肝腎功能及心力衰竭指數。

2 結果

2.1一般資料和胸部CT檢查結果比較 154例老年COVID-19中，存活組127例，病死組27例。兩組性別、基礎疾病(糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病)、癥狀及胸部CT檢查結果比較差異無統計學意義(P>0.05)；病死組年齡及合并高血壓病所占比例高于存活組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，見表1。

表1 老年新型冠狀病毒肺炎存活組與病死組一般資料和胸部CT檢查結果比較

2.2實驗室檢查結果比較 病死組血淋巴細胞、血小板及白蛋白(Alb)低于存活組，而血白細胞、中性粒細胞、CRP、凝血酶原時間(PT)、D-D及腦利鈉肽(BNP)高于或長于存活組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。兩組血降鈣素原(PCT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、尿素(BUN)及肌酐(Cr)比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 老年新型冠狀病毒肺炎存活組與病死組實驗室檢查結果比較

2.3老年COVID-19患者死亡影響因素多因素Logistic 回歸分析 以是否死亡為因變量，以年齡≥60歲及血D-D≥0.55 mg/L、CRP≥4 mg/L、淋巴細胞<1.1×109/L(其他單因素分析差異有統計學意義的因素因資料不全或觀察意義不大未納入)為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示血D-D≥0.55 mg/L和CRP≥4 mg/L是導致老年COVID-19患者死亡的獨立危險因素(P<0.05或P<0.01)，且均與老年COVID-19患者死亡風險呈正相關，血D-D和CRP越高，老年COVID-19患者死亡風險越高，見表3。

表3 老年新型冠狀病毒肺炎患者死亡影響因素多因素Logistic回歸分析

2.4血D-D和CRP對老年COVID-19患者死亡風險預測價值 血D-D和CRP的ROC AUC分別為0.842[95%可信區間(0.736,0.948)]和0.818[95%可信區間(0.720,0.916)]，血D-D預測老年COVID-19患者死亡風險的AUC較大，當最佳截斷值為 2.36 mg/L時，敏感度為77.3%，特異度為 85.9%，見圖1。

3 討論

COVID-19患者早期臨床癥狀為發熱、咳嗽，可伴乏力、肌肉酸痛，頭痛、咽痛、流涕及腹瀉癥狀較少見[3-4]，少數患者病情進展迅速，發病1周后出現呼吸困難、低氧血癥，進而出現急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正代謝性酸中毒、出凝血功能障礙及多器官功能衰竭，而危及生命[2]，高齡及患有基礎疾病(如高血壓病、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸系統疾病及腫瘤等)是導致重癥肺炎的高危因素，及時識別并進行重癥監護管理有助于降低老年COVID-19患者不良預后的發生率[5-6]。本研究分析老年COVID-19存活及病死患者的臨床資料，結果顯示兩組性別、基礎疾病(糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病)、癥狀及胸部CT檢查結果比較差異無統計學意義；病死組年齡及合并高血壓病所占比例高于存活組，差異有統計學意義。提示年齡較大及合并高血壓病的老年COVID-19患者死亡風險更高，應提高警惕，但原因仍待臨床進一步探索。

“COVID-19診療方案(試行第七版)”中提出外周血淋巴細胞進行性下降，炎性因子如CRP進行性上升是重型和危重型COVID-19患者臨床預警指標。本研究結果顯示，病死組血淋巴細胞、血小板及Alb均低于存活組，而血白細胞、中性粒細胞、CRP、PT、D-D、BNP均高于或長于存活組，差異有統計學意義。病死組淋巴細胞低于存活組，CRP高于存活組，與方案中提到的一致，但還有一些指標，如病死組血小板和Alb低于存活組，血白細胞、中性粒細胞、PT、D-D、BNP均高于或長于存活組，方案中并未提及。因此，本研究又進一步對兩組比較差異有統計學意義且臨床意義較大指標進行了多因素Logistic 回歸分析，期望發現老年COVID-19患者死亡風險的預警指標，結果顯示，血D-D≥0.55 mg/L和CRP≥4 mg/L是導致老年COVID-19患者死亡的獨立危險因素。ROC 曲線分析結果顯示，與血CRP相比較，血D-D預測老年COVID-19患者死亡風險的AUC較大，當最佳截斷值為 2.36 mg/L 時，敏感度為77.3%，特異度為 85.9%。D-D是纖維蛋白單體先經活化因子ⅩⅢ交聯后，然后再經纖維溶解酶水解后所形成的一種特異性產物，是一種能特異性提示纖維溶解過程的標志物。近年研究發現，D-D除了可提示凝血相關疾病外，還可反映機體感染狀態及炎癥反應程度[7-8]。Duarte 等[9]在對社區獲得性肺炎的研究中也發現血D-D與肺炎診療及嚴重程度相關，其可能會成為預測重癥肺炎預后的有效標志。亦有文獻報道，重癥肺炎的病情進展程度與血D-D水平相關[10-11]。重癥肺炎發生時，機體釋放多種炎性介質激活粒細胞、損傷血小板和內皮細胞等，而多種炎性因子亢進和促凝物質釋放會造成機體高凝狀態，從而使血D-D升高，并且嚴重的缺氧和酸中毒等進一步影響了肺部血液循環,使形成微血栓的風險增加，繼而又加重了患者的低氧狀態，形成惡性循環，故血D-D水平越高,病情越重。因此，動態監測血D-D對老年COVID-19患者的預后預測具有重要作用。

總之，血D-D≥0.55 mg/L和CRP≥4 mg/L是導致老年COVID-19患者死亡的獨立危險因素，血D-D對老年COVID-19患者死亡風險具有良好預測價值。本研究的局限性在于為單中心回顧性研究，且病例數偏少，研究的臨床指標不全面，導致結論會存在一定偏差，尚需進一步研究證實。本研究提示在臨床病情評估和預后判斷中，需結合癥狀、體征、實驗室及影像學檢查等綜合全面進行。