重組人白細胞介素-11聯合多西紫杉醇、卡鉑治療晚期非小細胞肺癌的效果

高爾云 崔方博 李敏

[摘要] 目的 探討重組人白細胞介素-11聯合多西紫杉醇、卡鉑治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床效果。方法 選擇2015年12月～2019年6月安徽省馬鞍山市人民醫院收治的80例晚期NSCLC患者，按照隨機數字表法將其分為對照組和治療組，每組各40例。對照組給予多西紫杉醇、卡鉑治療，治療組給予重組人白細胞介素-11聯合多西紫杉醇、卡鉑治療，21 d為1個化療周期，兩組均連續給予治療3個化療周期。評價并比較兩組治療后的臨床效果。比較兩組治療前后美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分及血清細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、鱗狀細胞癌相關抗原（SCC-Ag）水平和外周血CD3+、CD4+、CD8+水平。比較兩組治療過程中毒副反應的發生情況。 結果 治療組總緩解率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療后，兩組ECOG評分均低于治療前，且治療組低于對照組，差異均有統計學意義（均P < 0.05）。治療后，兩組血清CYFRA21-1、IGF-1及SCC-Ag水平均較治療前降低，且治療組低于對照組，差異均有統計學意義（均P < 0.05）。治療后，對照組CD3+、CD4+水平低于治療前，CD8+水平高于治療前;治療組CD3+、CD4+水平高于治療前，CD8+水平低于治療前;治療組CD3+、CD4+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異均有統計學意義（均P < 0.05）。治療過程中，治療組的毒副反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。 結論 重組人白細胞介素-11聯合多西紫杉醇、卡鉑治療晚期NSCLC的臨床效果顯著，能夠改善患者體力狀況和生存質量，下調血清CYFRA21-1、IGF-1、SCC-Ag水平，提高機體免疫功能。

[關鍵詞] 晚期非小細胞肺癌;重組人白細胞介素-11;多西紫杉醇;卡鉑;療效

[中圖分類號] R734.2 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）07（b）-0118-05

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Recombinant Human Interleukin-11 combined with Docetaxel and Carboplatin in the treatment of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods A total of 80 patients with advanced NSCLC admitted to Maanshan People′s Hospital， Anhui Province from December 2015 to June 2019 were selected and divided into the control group and the treatment group according to the random number table method， with 40 cases in each group. The control group were treated with Docetaxel and Carboplatin， while the treatment group were treated with Recombinant Human Interleukin-11 combined with Docetaxel and Carboplatin for 21 days as one chemotherapy cycle， and both groups were treated for 3 consecutive chemotherapy cycles. The clinical effect of two groups after treatment was evaluated and compared. Eastern cooperative oncology group （ECOG） scores， cytokeratin-19-fragment （CYFRA21-1）， insulin-like growth factors-1 （IGF-1）， squamous cell carcinoma antigen （SCC-Ag） and peripheral blood CD3+， CD4+， and CD8+ levels were compared between the two groups before and after treatment. The occurrence of toxic side effects during treatment was compared between the two groups. Results The total remission rate in the treatment group was significantly higher than that in the control group， with statistically significant difference （P < 0.05）. After treatment， ECOG scores of both groups were lower than those before treatment， and the treatment group was lower than the control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. After treatment， serum CYFRA21-1， IGF-1 and SCC-Ag levels in the two groups were all lower than those before treatment， and the treatment group was lower than the control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. After treatment， the levels of CD3+ and CD4+ in the control group were lower than those before treatment， and the levels of CD8+ were higher than those before treatment. The levels of CD3+ and CD4+ in the treatment group were higher than those before treatment， and the levels of CD8+ were lower than those before treatment. The levels of CD3+ and CD4+ in the treatment group were higher than those in the control group， and the levels of CD8+ were lower than those in the control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. During the treatment， the incidence of toxic side effects in the treatment group was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Recombinant Human Interleukin-11 combined with Docetaxel and Carboplatin has a significant clinical effect in the treatment of advanced NSCLC， which can improve the physical strength and quality of life of patients， down-regulate the serum CYFRA21-1， IGF-1 and SCC-Ag levels， and improve the immune function of the body.

[Key words] Advanced non-small cell lung cancer; Recombinant Human Interleukin-11; Docetaxel; Carboplatin; Effect

肺癌是目前全球范圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其死亡率占惡性腫瘤死亡率的25%～30%，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%以上[1]。NSCLC的起病隱匿，有2/3以上的患者到醫院就診時已有遠處轉移或屬于局部晚期，喪失了根治性手術治療的機會[2]。目前，臨床治療晚期NSCLC的主要方案為以鉑類為基礎的化療，能夠改善大多數患者的生存質量，然而化療的毒副作用較大，影響患者機體的免疫功能，導致患者無法耐受化療的療程，影響治療效果[3]。重組人白細胞介素-11是一種用基因工程技術制備而成的促血小板生長因子，能夠刺激巨核祖細胞和造血干細胞的增殖，促進巨核細胞成熟分化，刺激血小板的生成，多用于實體瘤、非髓系白血病化療后Ⅲ、Ⅳ度血小板減少癥的治療[4]。本研究探討重組人白細胞介素-11聯合多西紫杉醇、卡鉑治療晚期NSCLC的臨床效果，結果如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年12月～2019年6月安徽省馬鞍山市人民醫院（以下簡稱“我院”）收治的80例晚期NSCLC患者。納入標準：①通過影像學檢查與病理組織檢測確診為NSCLC;②診斷標準符合《臨床診療指南腫瘤分冊》[5]中相關規定;③病理分期為Ⅳa、Ⅳb期;④預計生存時間>3個月。排除標準：①入組前3個月接受過放化療治療者;②伴有其他惡性腫瘤者;③伴有心、肝、腎、腦等功能障礙者;④臨床資料不完善者;⑤精神障礙者。按照隨機數字表法將其分為對照組和治療組，每組各40例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會審批，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組給予常規化療，化療方案為：治療第1天，多西紫杉醇（購自江蘇恒瑞制藥有限公司，規格：35 mg/支，批號：151013），靜脈滴注1 h，劑量為75 mg/m2;治療第2天，卡鉑（購自昆明貴研藥業有限公司，規格：25 mg/支，批號：150504），靜脈滴注，劑量為曲線下面積（AUC）=5;21 d為1個化療周期。治療組在對照組治療的基礎上聯合給予重組人白細胞介素-11（購自北京雙鷺藥業有限公司，規格：1.5 mg/支，批號：150824），皮下注射，1.5 mg加至1 mL生理鹽水中，1次/d。兩組連續治療3個周期。

1.3 臨床療效

分級標準為：①完全緩解（CR），臨床癥狀完全緩解，病灶完全消失，且持續時間>1個月;②部分緩解（PR），臨床癥狀有所緩解，病灶最大直徑及其最大垂直徑（兩經）的乘積減少一半以上，且持續時間>1個月;③疾病穩定（SD），臨床癥狀改善不明顯，病灶最大直徑及其最大垂直徑（兩經）的乘積減少一半以下，但是>1/4;④疾病進展（PD），臨床癥狀加重，病灶最大直徑及其最大垂直徑（兩經）的乘積增大>1/4[6]?？偩徑饴?（CR例數+PR例數）/總例數×100%。

1.4 觀察指標

1.4.1 美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分 ?ECOG評分標準為[7]：0分，正常;1～2分，生活自理，可以化療;3～4分，生活不能自理，不可以化療;5分，死亡。評分越高表示體力狀況越差，活動能力越差。

1.4.2 檢測指標 ?采集兩組治療前后清晨空腹狀態下的靜脈血10 mL，其中5 mL靜脈血用離心機以3000 r/min，離心半徑15 cm，離心10 min分離血清，檢測并比較兩組治療前后血清細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）及鱗狀細胞癌相關抗原（SCC-Ag）水平;另外5 mL用于檢測并比較兩組治療前后外周血CD3+、CD4+及CD8+水平。

采用購自上?？道噬锟萍加邢薰镜碾p抗夾心酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測試劑盒檢測血清CYFRA21-1、CA125及SCC-Ag水平（生產批號：2015 1021、20151109）;采用貝克曼公司的CytoFLEX型流式細胞儀檢測外周血CD3+、CD4+及CD8+水平。

1.5 安全性評價

比較兩組治療過程中毒副反應的發生情況，包括胃腸道反應、骨髓抑制、肝功能損傷、白細胞下降等。

1.6 統計學方法

采用SPSS 19.0對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較

治療組總緩解率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組治療前后ECOG評分比較

兩組治療前ECOG評分比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;治療后，兩組ECOG評分均低于治療前，且治療組低于對照組，差異均有統計學意義（均P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組治療前后腫瘤標志物水平比較

兩組治療前血清CYFRA21-1、IGF-1及SCC-Ag水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;治療后，兩組血清CYFRA21-1、IGF-1及SCC-Ag水平均較治療前降低，且治療組低于對照組，差異均有統計學意義（均P < 0.05）。見表4。

2.4 兩組治療前后免疫功能指標比較

兩組治療前CD3+、CD4+及CD8+水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;治療后，對照組CD3+、CD4+水平低于治療前，CD8+水平高于治療前;治療組CD3+、CD4+水平高于治療前，CD8+水平低于治療前;治療組CD3+、CD4+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異均有統計學意義（均P < 0.05）。見表5。

2.5 兩組毒副反應發生情況比較

治療過程中，治療組毒副反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表6。

3 討論

流行病學調查顯示，NSCLC近年來在我國的發病率越來越高，且有年輕化的趨勢，對人們的身體健康造成極大的威脅[8]。WHO數據顯示，2025年我國將成為第一肺癌大國[9]。研究顯示，NSCLC的發生發展與遺傳、二手煙、環境等多種因素有關，臨床表現出食欲體重下降、疲乏、呼吸困難、吐血咳嗽等不適癥狀[10]。目前，晚期NSCLC的主要治療方案為以化療為主的綜合療法，尤其是以鉑類為主的2種或3種藥物聯合化療[11]?？ㄣK屬于第二代鉑類抗癌藥物，相比于順鉑，有較輕的胃腸道反應、腎臟毒性和神經毒性，與腫瘤細胞DNA相結合形成交叉鍵來抑制腫瘤細胞DNA的復制，單獨應用治療晚期NSCLC的有效率較低，在臨床多數與其他藥物聯合應用來提高療效[12-13]。多西紫杉醇屬于第三代細胞毒藥物，為半合成紫杉類藥物，能夠促進小管聚合形成穩定的微管、抑制小管解聚，從而減少游離小管的數量，發揮抑制腫瘤細胞分裂增殖的作用，使得腫瘤細胞在有絲分裂期停止而死亡[14-15]。多西紫杉醇聯合卡鉑治療晚期NSCLC有一定的效果，能夠有效改善臨床癥狀，然而也會引起血小板減少等多種并發癥，影響治療效果[16]。重組人白細胞介素-11是一個由FDA批準的唯一的具有升血小板作用的細胞因子，能夠減輕多種惡性腫瘤化療后的毒副作用[17]。本研究探討重組人白細胞介素-11聯合多西紫杉醇、卡鉑治療晚期NSCLC的臨床效果，以期為臨床治療晚期NSCLC提供新的指導思路。

本研究結果顯示，治療組總緩解率明顯高于對照組。治療組治療后的ECOG評分明顯低于對照組。提示重組人白細胞介素-11聯合多西紫杉醇、卡鉑治療晚期NSCLC的臨床效果顯著，能夠改善患者體力狀況和生存質量。重組人白細胞介素-11是將含人白細胞介素-11融合蛋白基因的重組質粒轉化到大腸埃希菌，從而高效表達融合蛋白，經一系列生物工程技術制備而成的凍干制劑，在臨床上多用于實體瘤、非髓性白血病化療后Ⅲ、Ⅳ度血小板減少癥的治療。在多西紫杉醇聯合卡鉑化療的同時聯合給予重組人白細胞介素-11治療能夠明顯減輕化療引起的不良反應，從而提高患者的治療依從性和對化療的耐受性，有助于患者治療方案的順利實施，提高治療效果，改善患者的生存質量和身體狀況[18]。本研究結果顯示，治療組治療后血清CYFRA21-1、IGF-1及SCC-Ag水平均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。提示重組人白細胞介素-11聯合多西紫杉醇、卡鉑治療晚期NSCLC，能夠下調血清CYFRA21-1、IGF-1、SCC-Ag水平。CYFRA21-1是一種細胞角蛋白19的可溶性片段，在肺炎、肺結核、肺支氣管炎、肺癌等多種疾病中的血清水平明顯上升，其血清水平與惡性腫瘤的發生發展有密切聯系[19]。IGF-1是一種臨床常見的多功能細胞增殖調控因子，通過腫瘤的自分泌和旁分泌產生，其血清水平可用于判斷肺癌的發生發展及預后[20-21]。SCC-Ag是一種經典的腫瘤標志物，最早用于鱗癌的診斷，在肝癌、肺癌等多種癌癥中也高表達[22]。由本研究結果推測，重組人白細胞介素-11聯合多西紫杉醇、卡鉑治療晚期NSCLC可能通過下調血清CYFRA21-1、IGF-1、SCC-Ag水平來發揮療效，然而其深入的作用機制尚未做進一步的研究，后續將開展研究。本研究結果顯示，治療組治療后CD3+、CD4+水平明顯高于對照組，CD8+水平明顯低于對照組。提示重組人白細胞介素-11聯合多西紫杉醇、卡鉑治療晚期NSCLC，能夠提高患者機體的免疫功能。研究顯示，惡性腫瘤的發生發展與免疫功能紊亂有密切聯系，監測T細胞亞群水平能夠評價腫瘤的發生發展及預后[23-25]。多西紫杉醇聯合卡鉑化療的同時聯合給予重組人白細胞介素-11治療能夠提高患者的血小板水平，改善機體的體能，從而有助于免疫功能的恢復[26]。另外本研究結果顯示，治療組在治療期間的毒副反應發生率明顯低于對照組。提示在化療的基礎上應用重組人白細胞介素-11能夠減輕化療所引起的毒副反應，有助于患者治療依從性的提高。

綜上所述，重組人白細胞介素-11聯合多西紫杉醇、卡鉑治療晚期NSCLC的臨床效果顯著，能夠改善患者體力狀況和生存質量，下調血清CYFRA21-1、IGF-1、SCC-Ag水平，提高機體免疫功能。

[參考文獻]

[1] ?何燕，岳麗梅，夏勁節，等.2016-2018年成都市惡性腫瘤發病率分析[J].預防醫學情報雜志，2019，35（11）：1268-1274.

[2] ?李華偉，黃學武.青年肺癌與老年肺癌的研究現狀[J].醫學信息，2019，32（19）：54-57.

[3] ?李亞莉，周恒根，倪敬忠，等.消癌平注射液聯合TC方案治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察[J].現代中西醫結合雜志，2015，24（3）：316-318.

[4] ?孫瑋，姚艷粉，李丕寶.奧沙利鉑聯合胸腔內灌注重組人白細胞介素-2治療肺癌惡性胸水的療效觀察[J].中國腫瘤臨床與康復，2019，26（6）：664-666.

[5] ?中華醫學會.臨床診療指南腫瘤分冊[M].北京：人民衛生出版社，2005.

[6] ?支修益，石遠凱，于金明.中國原發性肺癌診療規范（2015年版）[J].中華腫瘤雜志，2015，37（1）：67-78.

[7] ?付娟，陳振東，魏芬芬，等.吉非替尼治療不同ECOG體能狀況評分的非小細胞肺癌的臨床研究[J].腫瘤，2013， 33（4）：339-344.

[8] ?徐心瑤，花寶金.老年非小細胞肺癌的現代醫學研究進展[J].現代腫瘤醫學，2017，25（23）：3900-3905.

[9] ?馬丹丹，劉坤，齊曉偉.2018年全球癌癥統計：乳腺癌發病和死亡人數統計[J].中華乳腺病雜志：電子版，2018， 12（6）：375.

[10] ?王華輝.晚期非小細胞肺癌患者預后的危險因素分析[J].臨床合理用藥雜志，2018，11（30）：130-132.

[11] ?鐘銳，鄔麟，王偉，等.含鉑化療及其聯合治療在晚期非小細胞肺癌治療中的研究進展[J].腫瘤藥學，2019，9（6）：839-844.

[12] ?林建芳，黃傳錢，倪曉曉，等.卡鉑對比順鉑聯合第三代化療藥物治療晚期非小細胞肺癌的Meta分析更新[J].腫瘤預防與治療，2019，32（10）：880-888.

[13] ?張明暉.培美曲塞聯合卡鉑治療66例非小細胞肺癌的效果觀察[J].實用癌癥雜志，2015，30（11）：1649-1651， 1662.

[14] ?孔德琦，劉苓霜，姜怡，等.中醫藥干預Ⅲa期非小細胞肺癌根治術后無病生存期及預后相關因素分析[J].國際中醫中藥雜志，2019，41（3）：8-13.

[15] ?花小梅，彭輝，王江濤，等.多西紫杉醇在晚期非小細胞肺癌化療中的應用效果[J].中國當代醫藥，2019，26（23）：53-55.

[16] ?王斌，劉先領，王志東，等.卡鉑聯合多西紫杉醇治療晚期非小細胞肺癌患者療效觀察[J].中外醫學研究，2015（3）：26-27.

[17] ?彭娜，康馬飛，何少忠，等.重組人白細胞介素11對非小細胞肺癌患者轉移和生存的影響[J].中國現代醫生，2017，55（11）：50-52.

[18] ?雷廷.白蛋白結合型紫杉醇治療晚期惡性腫瘤的效果分析[J].國際醫藥衛生導報，2016，22（8）：1127-1129.

[19] ?李素彥，王飛.血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA、PROGRP聯合檢測診斷肺癌的臨床意義[J].現代醫藥衛生，2019，35（22）：3455-3457，3461.

[20] ?張栓寶，姚俊濤.吉西他濱與順鉑聯合化療對晚期非小細胞肺癌患者CYFRA21-1、IGF-1及VEGF的影響[J].川北醫學院學報，2017，32（2）：160-162，196.

[21] ?劉涓，孫威.IL-6和IGF-1在非小細胞肺癌組織的表達與臨床意義[J].中國組織化學與細胞化學雜志，2015， 24（5）：399-403.

[22] ?蘇航就.SCC-Ag CEA CYFRA21-1 D-二聚體聯合檢測對非小細胞肺癌的早期診斷價值[J].基層醫學論壇，2019，23（29）：4223-4224.

[23] ?于淼.肺癌患者焦慮程度與術后營養狀況及免疫功能的關系研究[J].中國醫學創新，2019，16（36）：128-131.

[24] ?陳秀艷，華燕艷，李杰，等.紫杉醇聯合順鉑化療和低分子肝素鈉治療老年非小細胞肺癌患者的效果[J].中國醫藥，2018，13（11）：1651-1654.

[25] ?常旭，趙微，張成桂，等.T細胞亞群在腫瘤微環境中的作用[J].國際免疫學雜志，2016，39（1）：53-56.

[26] ?盧央芳，陸意，仇建波，等.紫杉醇、卡鉑聯合重組人白細胞介素-11治療晚期非小細胞肺癌的療效及安全性分析[J].中國醫師雜志，2019，21（9）：1400-1402.

（收稿日期：2020-03-11）