血清LP-PLA2、NEFA水平與冠狀動脈病變嚴重程度的關系

朱國棟 徐林 李錚

[摘要] 目的 探究血清脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）、非酯化脂肪酸（NEFA）水平與冠狀動脈病變嚴重程度的關系。 方法 選擇2016年7月～2018年12月山東省兗礦新里程總醫院（以下簡稱“我院”）診治的100例冠心病患者作為觀察組，選擇同期在我院體檢的50名健康者作為對照組。記錄兩組人群、不同病變支數患者及不同Gensini積分患者血清LP-PLA2、NEFA水平，并分析相關性。 結果 觀察組血清LP-PLA2和NEFA水平明顯高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。三支病變患者血清LP-PLA2和NEFA水平明顯高于雙支和單支病變患者，且雙支病變患者明顯高于單支病變患者，差異有統計學意義（P < 0.05）。Gensini積分>39分患者血清LP-PLA2和NEFA水平明顯高于其他得分患者，且Gensini積分20～39分患者明顯高于Gensini積分<20分患者，差異有統計學意義（P < 0.05）。血清LP-PLA2、NEFA水平與病變支數（r = 0.592、0.450，P < 0.05）、Gensini積分（r = 0.598、0.468，P < 0.05）呈正相關。 結論 冠心病患者血清LP-PLA2和NEFA水平升高，且血清LP-PLA2和NEFA水平和冠狀動脈病變嚴重程度密切相關，在冠狀動脈病變的診斷和治療中具有一定臨床價值。

[關鍵詞] 脂蛋白磷脂酶A2;非酯化脂肪酸;冠狀動脈病變;冠心病

[中圖分類號] R541.4 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）07（b）-0066-04

[Abstract] Objective To explore the relationship between the levels of serum lipoprotein phospholipase A2 （Lp-PLA2）， non-esterified fatty acid （NEFA） and severity of coronary artery disease. Methods A total of 100 patients with coronary heart disease diagnosed and treated in Yankuang New Journey General Hospital （“our hospital” for short） from July 2016 to December 2018 were selected as the observation group， and a total of 50 healthy patients who underwent physical examination in our hospital during the same period were selected as the control group. The levels of serum LP-PLA2 and NEFA were recorded anong the two groups， patients with different disease counts and patients with different Gensini scores， and the correlation was analyzed. Results The levels of serum LP-PLA2 and NEFA in the observation group were significantly higher than those in the control group， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of serum LP-PLA2 and NEFA in patients with three-vessel disease were significantly higher than those with double-vessel and single-vessel disease， while patients with double-vessel disease were significantly higher than patients with single-vessel disease， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of serum LP-PLA2 and NEFA of patients with Gensini score>39 points were significantly higher than those other scores， while patients with Gensini scores of 20 to 39 were significantly higher than those with Gensini scores of<20 points， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of serum LP-PLA2， NEFA were positively correlated with the number of lesions （r = 0.592， 0.450， P < 0.05） and Gensini score （r = 0.598， 0.468， P < 0.05）. Conclusion The levels of serum LP-PLA2 and NEFA in patients with coronary heart disease are elevated， while the levels of serum LP-PLA2 and NEFA are closely related to the severity of coronary artery disease， and have certain clinical value in the diagnosis and treatment of coronary artery disease.

[Key words] Lipoprotein phospholipase A2; Non-esterified fatty acid; Coronary artery disease; Coronary heart disease

心血管疾病死亡人數占我國疾病死亡人數的42.6%，是我國居民死亡的主要因素[1]，我國冠心病患者人數達1100萬。冠心病已經成為我國死亡率最高的疾病，死亡率呈逐年上升趨勢，而冠狀動脈病變是冠心病患者死亡的主要誘因[2]。冠心病發病的風險因素較多，主要包括年齡、飲食、肥胖、血脂和血壓等，其中血脂水平與冠心病發病聯系較為密切[3]。脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）屬于磷脂酶A2家族，通過與脂蛋白結合催化脂蛋白中氧化磷脂鍵的斷裂，導致脂蛋白的水解[4]。血清LP-PLA2水平與炎性反應的發生密切相關，并且與動脈粥樣硬化斑塊形成及血栓形成等過程聯系密切[5]。非酯化脂肪酸（NEFA）是一種非酯化脂肪酸，具有一定細胞毒性，濃度較高時會對細胞造成損傷，與動脈粥樣硬化和代謝綜合征等疾病的發生存在一定相關性[6]。本研究對100例冠心病患者進行臨床研究，以此探討血清LP-PLA2、NEFA水平與冠狀動脈病變嚴重程度的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年7月～2018年12月山東省兗礦新里程總醫院（以下簡稱“我院”）診治的100例冠心病患者作為觀察組，其中男55例，女45例;年齡39～86歲，平均（63.09±6.17）歲;冠脈病變支數單支患者21例，雙支患者31例，三支患者48例。納入標準：①經冠脈造影診斷確診為冠心病;②冠脈造影診斷證實至少存在1支冠狀動脈狹窄>50%;③入院前5個月內未接受過抗炎治療和抗感染治療。排除標準：①存在嚴重肝腎功能障礙;②合并存在腫瘤;③入院前5個月內未接受過抗血小板治療及他汀類藥物治療;④既往經皮冠狀功脈介入手術治療。選擇同期我院進行體檢的50名健康者作為對照組，其中男27名，女23名;年齡39～85歲，平均（62.39±6.89）歲。兩組人群性別、年齡比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究人群及家屬簽署知情同意書，經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 血清LP-PLA2和NEFA水平檢測

采集兩組人群外周靜脈血5 mL，室溫靜置30 min，以8000 r/min速度離心20 min，離心半徑為13 cm，將上清液吸取至干凈離心管中用于后續檢測。血清LP-PLA2和NEFA水平檢測均采用酶聯免疫法，分別采用LP-PLA2酶聯免疫檢測試劑盒（上海歌凡生物科技有限公司，貨號：HL006，規格：96T）和NEFA酶聯免疫檢測試劑盒（上海信裕生物科技有限公司，貨號：XY-EH2388，規格：96T）檢測血清LP-PLA2和NEFA水平，實驗操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 冠狀動脈病變程度評估

采用Gensini積分對患者冠狀動脈病變程度進行系統評估[7]。患者入院后由心內科醫師進行冠狀動脈造影術，術中對患者的右冠狀動脈、回旋支、左前降支和左主干的官腔狹窄百分數進行Gensini積分定量評估，根據狹窄程度分為1分（>1%～25%）、2分（>25%～50%）、4分（>50%～75%）、8分（>75%～90%）、16分（>90%～99%）和32分（狹窄直徑≥99%）。病變系數根據冠狀動脈分支評定，右冠狀動脈近端、中央節段、遠端和后降支病變系數為1.0，左回旋支近端、中端及遠端病變系數分別為2.5、1.0和1.0，左前降支近端、中端和遠端系數分別為2.5、1.5和1.0，左主干病變系數為5.0。各分支得分為基礎得分乘以該分支病變系數，患者最終Gensini積分為各分支的評分總和。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對所得數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗或方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗。計量資料以例數或百分比表示，采用χ2檢驗。采用Spearman相關性分析對血清LP-PLA2和NEFA水平與病變支數及Gensini積分的相關性進行檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組人群血清LP-PLA2和NEFA水平比較

觀察組血清LP-PLA2和NEFA水平明顯高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 不同冠脈病變支數患者血清LP-PLA2和NEFA水平比較

三支病變患者血清LP-PLA2和NEFA水平明顯高于雙支和單支病變患者，且雙支病變患者明顯高于單支病變患者，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 不同Gensini積分患者血清LP-PLA2和NEFA水平比較

Gensini積分≥39分患者血清LP-PLA2和NEFA水平明顯高于其他得分患者，差異有統計學意義（P < 0.05）。Gensini積分20～39分患者血清LP-PLA2和NEFA水平明顯高于Gensini積分<20分患者，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 血清LP-PLA2和NEFA水平與病變支數和Gensini積分相關性分析

血清LP-PLA2、NEFA水平與病變支數（r = 0.592、0.450，P < 0.05）、Gensini積分（r = 0.598、0.468，P < 0.05）呈正相關。

3 討論

冠心病的發生是環境、遺傳和脂質代謝異常等多種因素綜合作用的結果，其中脂質代謝異常所引起的冠狀動脈病變是冠心病發病的主要病理基礎[8]。LP-PLA2是一種促炎癥因子，能將低密度脂蛋白上的氧化態卵磷脂水解成游離脂肪酸和水溶性卵磷脂，誘導內皮細胞損傷，刺激黏附分子和趨化因子的表達，從而發揮致動脈粥樣硬化效應[9]。既往研究顯示[10]，LP-PLA2參與脂質代謝過程，能夠催化磷脂鍵的水解，與肥胖和糖尿病等疾病的發生密切相關。在動物研究中發現[11]，動脈粥樣硬化模型小鼠頸動脈粥樣斑塊中LP-PLA2異常高表達。NEFA是脂質代謝的中間產物，機體脂質代謝異常會導致NEFA的大量積累，進而誘發機體發生氧化應激，導致血管內皮損傷[12]。戴雯等[13]研究結果顯示，NEFA是導致血管內皮細胞損傷的重要分子，與冠狀動脈病變程度密切相關。

本研究顯示，觀察組患者血清LP-PLA2水平明顯升高，且隨著患者冠脈病變支數及病變程度增加而升高，提示血清LP-PLA2水平可以反映冠狀動脈病變嚴重程度。可能是因為LP-PLA2參與氧化應激反應，LP-PLA2能夠催化脂蛋白的降解，使脂蛋白上的脂肪酸脫離[14]。脫離的脂質分子與線粒體產生的氧自由基相互作用，產生更多氧自由基，使氧化應激反應逐步放大。而冠狀動脈病變的發生發展與氧化應激的產生密切相關，氧化應激反應產生的過氧離子及超氧離子等氧自由基經由血液擴散并作用于血管內壁，導致血管內皮細胞損傷，使血管內壁彈性降低，引起冠狀動脈病變[15]。同時，氧化應激對血管內皮細胞造成的損傷會導致D二聚體和內皮素-1（ET-1）等血栓形成相關蛋白從血管內皮細胞中釋放，導致血栓形成，從而加劇冠狀動脈病變[16]。Y？覦lmaz等[17]發現氧化應激相關分子可以作為冠狀動脈疾病的診斷標志物，氧化應激的發生會促進冠狀動脈病變的發生。Madisetty等[18]發現氧化應激標志物表達水平與頸動脈內膜中層厚度存在相關性，氧化應激標志物表達水平與冠狀動脈病變嚴重程度聯系密切。

本研究顯示，觀察組患者血清NEFA水平明顯升高，且不同冠脈病變支數患者病變程度差異有統計學意義（P < 0.05），提示血清NEFA水平可以反映冠心病患者冠狀動脈病變嚴重程度。研究發現[19]，血清NEFA與內皮細胞功能紊亂密切相關。NEFA通過血管內皮細胞膜進入細胞內，進而激活PI3K和AMPK等脂質代謝相關信號通路，從而促進細胞的脂質代謝[20]。大量合成的脂質分子從細胞內釋放到胞外基質當中，使脂質分子在血管內壁中逐漸沉積，造成局部血管彈性下降[21]。同時，脂質代謝的異常活化會抑制細胞內的氨基酸代謝以及糖代謝過程，糖代謝的抑制會導致細胞的能量供給下降，而氨基酸代謝異常會導致細胞的組織結構損傷，從而導致血管內皮細胞死亡，隨著死亡的血管內皮細胞逐漸增加，纖維組織增生也隨之形成，使血管內徑降低，血液流動性下降，促進冠狀動脈粥樣硬化以及動脈血栓的形成，造成冠狀動脈病變的加劇[22]。而冠狀動脈病變的發生與機體的脂質代謝紊亂相關，Fan等[23]發現冠心病冠狀動脈病變過程中存在一系列代謝組學改變，磷脂分解代謝、氨基酸代謝、短鏈酰基肉堿代謝和三羧酸循環等代謝過程與冠狀動脈病變發生存在相關性。本研究進一步發現血清LP-PLA2和NEFA水平與病變支數和Gensini積分呈正相關，提示血清LP-PLA2和NEFA水平與冠狀動脈病變嚴重程度呈正相關，可以反映冠心病患者的冠狀動脈病變嚴重程度。

綜上所述，冠心病患者血清LP-PLA2和NEFA水平升高，血清LP-PLA2和NEFA水平與冠狀動脈病變支數和Gensini積分密切相關，在冠狀動脈病變的診斷和治療中具有一定臨床價值。

[參考文獻]

[1] ?鄭秀琴，黃江英.高血壓前期的流行病學特征及其與心血管疾病危險因素及多代謝異常的相關性分析[J].包頭醫學院學報，2017，33（8）：92-94.

[2] ?馮高科，汪小丁，陳晶晶，等.冠心病危險因素與冠脈病變程度的相關分析[J].中國醫師雜志，2018，20（1）：72-75.

[3] ?Valtorta NK，Kanaan M，Gilbody S，et al. Original article：Loneliness and social isolation as risk factors for coronary heart disease and stroke：systematic review and meta-analysis of longitudinal observational studies [J]. Heart，2016，102（13）：1009-1016.

[4] ?Wang Y，Li SS，Na SP，et al. Characterization of Lipoprotein-associated Phospholipase A2 in Serum in Patients With Stage 3-5 Chronic Kidney Disease [J]. Am J Med Sci，2016，352（4）：348-353

[5] ?王亞飛，李惠勉.動脈粥樣硬化血栓形成性腦梗死患者血清Lp-PLA2水平變化及其意義[J].山東醫藥，2018， 58（11）：72-74.

[6] ?Zhao L，Guo X，Wang O，et al. Fructose and glucose combined with free fatty acids induce metabolic disorders in HepG2 cell：A new model to study the impacts of high-fructose/sucrose and high-fat diets in vitro [J]. Mol Nutr Food Res，2016，60（4）：909-921.

[7] ?Zhu CP，Li TP，Wang X，et al. The relationship between apnoea hypopnoea index and Gensini score in patients with acute myocardial infarction undergoing emergency primary percutaneous coronary intervention [J]. J Thorac Dis，2016，9（8）：2476-2483.

[8] ?蘇翔，趙明芬.冠心病伴焦慮抑郁狀態的中醫診療現狀[J].國際中醫中藥雜志，2019，41（3）：321-323.

[9] ?Yang L，Liu Y，Wang S，et al. Association between Lp-PLA2 and coronary heart disease in Chinese patients [J]. J Int Med Res，2017，45（1）：159-169.

[10] ?Jackisch L，Kumsaiyai W，Moore JD，et al. Differential expression of Lp-PLA2 in obesity and type 2 diabetes and the influence of lipids [J]. Diabetologia，2018，61（5）：1155-1166.

[11] ?左巖霞，李美，趙令時，等.頸動脈粥樣硬化斑塊與血漿脂蛋白相關磷脂酶A2的關系[J].山東醫藥，2008，48（42）：67-68.

[12] ?Gao W，Du X，Lei L，et al. NEFA-induced ROS impaired insulin signalling through the JNK and p38MAPK pathways in non-alcoholic steatohepatitis [J]. J Cell Mol Med，2018，22（7）：3408-3422.

[13] ?戴雯，黃允，李艷.血清脂蛋白相關磷脂酶A2和游離脂肪酸水平與冠心病患者冠狀動脈病變的關系[J].微循環學雜志，2017，27（1）：39-42.

[14] ?Zheng HD，Cui DJ，Quan XJ，et al. Lp-PLA2 silencing protects against ox-LDL-induced oxidative stress and cell apoptosis via Akt/mTOR signaling pathway in human THP1 macrophages [J]. Biochem Biophys Res Commun，2016，477（4）：1017-1023.

[15] ?Zinkevich NS，Fancher IS，Gutterman DD，et al. Roles of NADPH oxidase and mitochondria in flow-induced vasodilation of human adipose arterioles：ROS-induced ROS release in coronary artery disease [J]. Microcirculation，2017，24（6）：1-17.

[16] ?Kikuchi K，Setoyama K，Tanaka E，et al. Uric acid enhances alteplase-mediated thrombolysis as an antioxidant [J]. Sci Rep，2018，8（1）：15844.

[17] ?Y？覦lmaz M，Alt？覦n C，？魻zy？覦ld？覦z A，et al. Are oxidative stress markers helpful for diagnosing the disease and determining its complexity or extent in patients with stable coronary artery disease？ [J]. Turk Kardiyol Dern Ars，2017， 45（7）：599-605.

[18] ?Madisetty MK，Kumaraswami K，Katkam S，et al. Assessment of Oxidative Stress Markers and Carotid Artery Intima-Media Thickness in Elderly Patients Without and with Coronary Artery Disease [J]. Indian J Clin Biochem，2016，31（3）：278-285.

[19] ?Reis AH. Acidemia and blood free fatty acids：Analysis of cardiovascular risk factors in a new context [J]. Discov Med，2017，23（126）：183-188.

[20] ?Matoba A，Matsuyama N，Shibata S，et al. The free fatty acid receptor 1 promotes airway smooth muscle cell proliferation through MEK/ERK and PI3K/Akt signaling pathways [J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2018， 314（3）：333-348.

[21] ?Jorat MV，Tabrizi R，Mirhosseini N，et al. The effects of coenzyme Q10 supplementation on lipid profiles among patients with coronary artery disease：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials [J]. Lipids Health Dis，2018，17（1）：230.

[22] ?Eelen G，de Zeeuw P，Treps L，et al. Endothelial Cell Metabolism [J]. Physiol Rev，2018，98（1）：3-58.

[23] ?Fan Y，Li Y，Chen Y，et al. Comprehensive Metabolomic Characterization of Coronary Artery Diseases [J]. J Am Coll Cardiol，2016，68（12）：1281-1293.

（收稿日期：2019-12-10）