血小板與淋巴細胞比值與冠心病患者冠脈斑塊穩定性的關系

宋博凡 努熱曼古麗·阿布都克熱木 高彥琳

[摘要] 目的 研究冠心病（CHD）患者血小板（PLT）與淋巴細胞（LYM）比值（PLR）與冠脈斑塊穩定性的關系。 方法 選取2016年1月～2019年1月安徽省第二人民醫院（以下簡稱“我院”）收治的292例CHD患者作為CHD組，根據斑塊性質分為易損斑塊組（155例）和穩定斑塊組（137例），另選取同期于我院行健康體檢的志愿者150名為對照組。測定各組血細胞分析和血壓、血糖、血脂、肝腎功等生化指標。采用logistic回歸分析CHD患者易損斑塊的危險因素，采用ROC曲線分析法評估各指標的診斷價值。 結果 穩定斑塊組的體重指數（BMI）、高血壓病及糖尿病百分比、C反應蛋白（CRP）、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、PLT和PLR均高于對照組，LYM低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）;易損斑塊組的BMI、高血壓病及糖尿病百分比、CRP、Scr、BUN、纖維蛋白原（FIB）和PLR均高于穩定斑塊組及對照組，三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、丙氨酸氨基轉移酶、白細胞、PLT均高于對照組，LYM低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。多因素logistic回歸分析顯示：PLR（OR = 3.320，95%CI：1.622～6.795，P = 0.001）、CRP（OR = 2.380，95%CI：1.292～4.384，P = 0.005）、FIB（OR = 1.862，95%CI：1.117～3.105，P = 0.017）均是CHD斑塊不穩定的獨立危險因素。三者聯合應用診斷CHD患者冠脈斑塊穩定性的敏感度、特異度分別為0.916、0.891。 結論 PLR在CHD患者中明顯升高，是影響冠脈斑塊穩定性的一個獨立危險因素，關注PLR可指導臨床診治。

[關鍵詞] 血小板與淋巴細胞比值;冠心病;冠脈斑塊;心血管不良事件

[中圖分類號] R541.4 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）07（b）-0054-05

[Abstract] Objective To study the relationship between platelet （PLT） to lymphocyte （LYM） ratio （PLR） and coronary plaque stability in patients with coronary heart disease （CHD）. Methods Two hundred and ninety-two patients with CHD admitted to the Second People′s Hospital of Anhui Province （“our hospital” for short） from January 2016 to January 2019 were selected as CHD group. According to the characteristics of plaque， they were divided into vulnerable plaque group （155 cases） and stable plaque group （137 cases）. One hundred and fifty volunteers who took physical examination in our hospital during the same period were selected as control group. Blood cell analysis， blood pressure， blood glucose， blood lipid， liver and kidney function between groups were measured. The risk factors of vulnerable plaque in CHD patients were analyzed by logistic regression， and the diagnostic value of each index was evaluated by ROC curve analysis. Results The body mass index （BMI）， the percentage of hypertension and diabetes， C-reactive protein （CRP）， serum creatinine （Scr）， urea nitrogen （BUN）， PLT and PLR in stable plaque group were higher than those in control group， and LYM was lower than that in control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. BMI， percentage of hypertension and diabetes， CRP， Scr， BUN， FIB and PLR in vulnerable plaque group were higher than those in stable plaque group and control group， triglycerides， LDL cholesterol， total cholesterol， alanine aminotransferase， leukocytes and PLT in vulnerable plaque group were higher than those in control group， LYM of vulnerable plaque group was lower than that of control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. Multivariate logistic regression analysis showed that PLR （OR = 3.320， 95%CI： 1.622-6.795， P = 0.001）， CRP （OR = 2.380， 95%CI： 1.292-4.384， P = 0.005）， FIB （OR = 1.862， 95%CI： 1.117-3.105， P = 0.017） were independent risk factors for CHD plaque instability. The sensitivity and specificity of three methods in the diagnosis of CHD was 0.916 and 0.891 respectively. Conclusion PLR is significantly increased in CHD patients， which is an independent risk factor for the stability of coronary plaque. Attention to PLR can guide clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Platelet to lymphocyte ratio; Coronary heart disease; Coronary plaque; Cardiovascular adverse event

冠心病（CHD）指冠脈發生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病，是嚴重危害人類健康的常見病，是當前主要死亡原因之一[1]。CHD具有起病急、進展快、病死率高的特點，延誤治療時機可出現栓塞、心臟破裂死亡等心血管不良事件[2]。CHD的病理特征是形成動脈粥樣硬化斑塊，慢性炎性反應在動脈粥樣硬化形成過程中發揮重要作用[1]，與血小板（PLT）和淋巴細胞（LYM）的產生密切相關。當冠脈內皮細胞受損，炎癥細胞釋放的物質激活PLT，PLT計數升高加速斑塊的形成和發展，因而充當血管壁局部炎癥與動脈粥樣硬化斑塊發展之間的橋梁，促進血栓形成或發生心血管不良事件[3]。此外，LYM計數降低可反映機體的免疫缺陷，CHD發展過程中LYM會減少，導致免疫功能受抑制，與CHD并發癥和死亡率增加相關[4]。PLT與LYM比值（PLR）作為新型、便宜且易于獲得的生物學標志物，是預測腫瘤性疾病預后的炎癥生物標志物[5-6]。最近研究顯示，PLR與CHD密切相關，其對心血管不良事件有一定的預測價值[7]。本研究分析CHD患者PLR變化，探討其對冠脈斑塊穩定性及預后的評估價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2019年1月安徽省第二人民醫院（以下簡稱“我院”）收治的292例CHD患者作為CHD組，其中男152例，女140例;年齡38～76歲，平均（55.46±6.38）歲;體重指數（BMI）21～29 kg/m2，平均（25.38±1.15）kg/m2。納入標準：①符合《內科學》[8]中CHD的診斷標準，典型表現為胸痛、胸悶等;②經入院心電圖、心肌損傷標志物及冠脈造影檢查后確診;③血管超聲至少1支冠脈狹窄程度>50%;④患者知情同意，資料完整。排除標準：①孕產婦以及哺乳期婦女;②合并有腦血管疾病、惡性腫瘤及嚴重感染;③肝腎功能不全。另選取我院同期150名健康體檢者為對照組，其中男75名，女75名;年齡39～80歲，平均（55.38±5.96）歲;BMI 23～30 kg/m2，平均（24.56±1.32）kg/m2。兩組基線資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究符合赫爾辛基宣言，且經我院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 方法

1.2.1 CHD組冠脈斑塊性質及分組 ?CHD組患者按照冠脈血管內超聲的檢測指南[9]采用iLab血管內超聲顯像儀檢測血管外膜回聲強度。根據超聲結果顯示的斑塊性質將其分為穩定斑塊組（137例）和易損斑塊組（155例），其中穩定與易損斑塊同時存在歸為易損斑塊組。

1.2.2 生化指標檢測 ?CHD組于入院次日，對照組于體檢日，采集清晨空腹靜脈血5 mL于肝素抗凝管中，3000 r/min（離心半徑為10 cm），離心15 min后，保留上清液用于檢測。采用羅氏公司C501全自動生化分析儀檢測血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、C反應蛋白（CRP）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）;采用日本Sysmex CS-5100型全自動血凝分析儀檢測纖維蛋白原（FIB）;采用希森美康公司的XT-2000i全自動血細胞分析儀進行血細胞檢測，記錄白細胞（WBC）、PLT、LYM絕對數，并計算PLR。

1.3 觀察指標

比較穩定斑塊組和易損斑塊組高血壓病及糖尿病百分比、CRP、Scr、BUN、FIB、TG、LDL-C、TC、AST、ALT、WBC、PLT、LYM和PLR指標，ROC曲線評估CHD患者各指標在冠脈斑塊穩定性中發揮的診斷價值，多因素logistic回歸分析CHD患者冠脈斑塊穩定性的影響因素。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件分析。計量資料用均數±標準差（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。采用多因素logistic回歸分析冠脈斑塊穩定性的影響因素。采用ROC曲線分析各指標對CHD冠脈斑塊穩定性的診斷價值。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組研究對象相關觀察指標比較

穩定斑塊組的BMI、高血壓病及糖尿病百分比、CRP、Scr、BUN、PLT和PLR均高于對照組，LYM低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）;易損斑塊組的BMI、高血壓病及糖尿病百分比、CRP、Scr、BUN、FIB和PLR均高于穩定斑塊組及對照組，TG、LDL-C、TC、ALT、WBC、PLT均高于對照組，LYM低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 CHD患者冠脈斑塊穩定性的多因素回歸分析

建立非條件logistic回歸模型，以本研究CHD患者資料為樣本，以斑塊穩定性為因變量，賦值1=易損斑塊，0=穩定斑塊。以表1中整體比較P < 0.05的指標為自變量。回歸結果顯示：高水平的PLR、CRP、FIB均為CHD斑塊不穩定的獨立危險因素（P < 0.05）。見表2。

2.3 CHD患者冠脈斑塊穩定性各指標的診斷價值

以易損斑塊組為陽性樣本（n = 155），穩定斑塊組為陰性樣本（n = 137），再將PLR、CRP、FIB三項指標水平劃分成8～9個組段，建立接收者工作特征曲線（ROC）診斷分析模型。ROC分析曲線見圖1。以本研究樣本實測計算得PLR、CRP、FIB三項指標的聯合應用對CHD患者冠脈斑塊穩定性的診斷價值：敏感度和特異度分別為0.916（142/155）和0.891（122/137）。見表3。

3 討論

冠脈粥樣硬化是緩慢而復雜的病理過程，與血管內皮損傷、脂質浸潤、血小板活化黏附聚集、局部血栓形成、氧自由基產生、炎癥細胞浸潤等多種因素相關[10]。在致動脈粥樣化飲食、吸煙等刺激下，內皮細胞發炎并將白細胞吸引到新生動脈粥樣硬化位置，隨著動脈粥樣硬化病變發展，白細胞和其他血管壁細胞分泌各種促炎介質，促使斑塊易損并易于破裂[10]。易損斑塊的特征是薄的纖維帽和大的脂質核，巨噬細胞浸潤以及新生血管形成，均與炎癥密切相關[11]。大多數CHD患者可出現易損斑塊[11]。目前常以抗凝、抗血小板、降低氧耗等方法聯合治療，雖在一定程度上能抑制斑塊形成，降低斑塊厚度，但總體臨床有效率仍不理想，且停藥后斑塊易復發[12]。研究證實，炎性反應與冠脈斑塊密切相關，能否通過炎性反應標志物鑒別斑塊的穩定性及預后是近年來該病防治研究的熱點[13]。

動脈粥樣硬化的形成不僅是炎性反應過程，也是血栓形成的過程，血小板通過增殖、活化聚集促進粥樣硬化斑塊甚至血栓形成，同時由于炎性反應的存在，免疫系統受抑制，淋巴細胞水平降低，因而高血小板、低淋巴細胞水平與CHD的發生、發展及心血管不良事件存在一定的關系[14]。本研究中CHD組與對照組PLR有顯著差異，且穩定斑塊組和易損斑塊組PLR也有顯著性差異。雖然穩定斑塊組和易損斑塊組PLT與LYM相差不大，但易損斑塊組PLR明顯高于穩定斑塊組，提示與PLT、LYM相比，PLR可以更靈敏地反映CHD患者冠脈斑塊的穩定性[15]。近年來研究證實了PLR在冠脈粥樣硬化斑塊形成中的作用，認為其可以作為炎癥斑塊形成的指標，并提出PLT活化是CHD和心血管不良事件炎性反應的關鍵步驟[15]。在形成冠脈粥樣硬化斑塊炎性反應初期，血管內皮細胞受損，受損的內皮細胞以及炎癥細胞會釋放多種炎癥介質，例如白介素（IL）-1、IL-3和IL-6，刺激巨核細胞增殖產生更多的PLT，增加循環血中PLT水平[7]，其增多加速了PLT功能的活化，活化的PLT通過分泌細胞因子和凝血因子促進炎癥環境，加重血管內皮損傷和斑塊形成及破裂，炎性因子、PLT水平在動脈粥樣硬化的發生及發展中形成級聯反應，加快粥樣硬化斑塊的形成及不穩定性，甚至血栓形成[16]。因此，相對增多的PLT可以反映PLT活化的增強和血栓形成狀態。另一方面，LYM介導免疫反應，負責提供炎癥調節。免疫細胞通過分泌抗炎因子來抑制脂質浸潤，進而抑制泡沫細胞形成以及動脈粥樣硬化的發生、發展，其數量減少或功能降低均可促進CHD發生[17-18]。在心肌缺血的患者中，由于機體處于炎癥狀態，炎性因子可加速血管內皮損傷，抑制免疫功能，增加LYM凋亡，導致LYM數量減少[16]。因而在具有穩定斑塊的和易損斑塊CHD患者中，兩者PLT與LYM相差不明顯，PLR能更好地體現促炎與抗炎反應之間的平衡，優于單純的細胞亞型計數，可以靈敏準確地反映冠脈斑塊的穩定性[17]。多因素logistic回歸顯示，PLR、CRP、FIB均是CHD斑塊不穩定的獨立危險因素，且PLR、CRP、FIB三者聯合診斷斑塊穩定性敏感度、特異度更高。由此可知，PLR可作為CHD患者冠脈斑塊穩定性的良好標志物，聯合FIB和CRP反映病情變化更加準確全面，利于臨床及時調整治療方案及改善預后[19-20]。

綜上，PLR在CHD患者中明顯升高，且易損斑塊組高于穩定斑塊組，PLR是影響冠脈斑塊穩定性的一個獨立危險因素，因此，臨床應密切關注PLR水平變化，以防止患者進一步惡化。

[參考文獻]

[1] ?Libby P. Inflammation in atherosclerosis[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2012，32（9）：2045-2051.

[2] ?Nichenametla G，Thomas VS. Evaluation of serum pregnancy associated plasma protein-A & plasma D-dimer in acute coronary syndrome [J]. J Clin Diagn Res，2016，10（1）：BC01-BC03.

[3] ?Wirtz TH，Tillmann S，Strü？覻mann T，et al. A novel platelet chemokine with distinct recruitment properties [J]. Atheros-clerosis，2015，239（1）：1-10.

[4] ?Krenn-Pilko S，Langsenlehner U，Thurner EM，et al. The elevated preoperative platelet-to-lymphocyte ratio predicts poor prognosis in breast cancer patients [J]. Br J Cancer，2014，110（10）：2524-2530.

[5] ?Zhang H，Gao L，Zhang B，et al. Prognostic value of platelet to lymphocyte ratio in non-small cell lung cancer：a systematic review and meta-analysis [J]. Sci Rep，2016，6：22618.

[6] ?You J，Zhu GQ，Xie L，et al. Preoperative platelet to lymphocyte ratio is a valuable prognostic biomarker in patients with colorectal cancer [J]. Oncotarget，2016，7（18）：25516-25527.