替加環(huán)素對(duì)患者凝血功能的影響

葉青

（江西省上饒市廣信區(qū)人民醫(yī)院，上饒 334100）

替加環(huán)素是一種新型的廣譜抗生素， 為甘氨酰四環(huán)素類中的首個(gè)藥品。 它對(duì)泛耐藥的致病菌具有非常高的抗菌活性， 在其治療中表現(xiàn)出強(qiáng)大優(yōu)勢(shì)[1]。 近年來(lái)替加環(huán)素進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，在ICU、燒傷科、腫瘤科等重度感染的治療中發(fā)揮積極作用。但該藥也顯現(xiàn)出明顯的藥品不良反應(yīng)， 包括胃腸道反應(yīng)、胰腺炎、膽紅素及堿性磷酸酶的增高等[2]。而其引發(fā)的凝血指標(biāo)異常自2010 年后國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道，凝血功能障礙可導(dǎo)致患者病情加重，嚴(yán)重時(shí)可危及生命， 同時(shí)在一定程度上限制了藥物最大抗菌效應(yīng)的發(fā)揮[3]。 本研究通過(guò)對(duì)替加環(huán)素對(duì)患者凝血功能的影響進(jìn)行回顧性分析， 旨在為臨床安全使用替加環(huán)素提供參考。 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性研究2018 年3 月-2020 年2月我院接受替加環(huán)素治療的住院患者。 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18 歲，存在臨床確定的感染，具有替加環(huán)素治療指征，替加環(huán)素使用時(shí)間＞3d，用藥前后行凝血功能檢測(cè)指標(biāo)。 排除標(biāo)準(zhǔn)： 妊娠期或哺乳期婦女，重度肝功能損害（Child Pugh 分級(jí) C 級(jí)），血友病、血小板減少性紫癜等血液系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病，入院時(shí)已經(jīng)存在凝血功能異常， 近一個(gè)月內(nèi)有服用抗血小板藥、 抗凝藥及使用其他影響凝血指標(biāo)的藥物， 對(duì)替加環(huán)素過(guò)敏或既往有四環(huán)素類藥物過(guò)敏史， 凝血功能檢查數(shù)據(jù)不完善及其他病歷資料不全。 共篩選出使用替加環(huán)素的患者483 例，最終納入研究患者106 例。

1.2 方法

1.2.1 替加環(huán)素給藥方案 藥物采用注射用替加環(huán)素（商品名：澤坦；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20123394；生產(chǎn)企業(yè)： 江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司； 規(guī)格：50mg/支），初始劑量為100mg，維持劑量為 50mg/12h，加入0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液或者乳酸林格氏注射液進(jìn)行溶解，藥物最高濃度不超過(guò)1mg/ml，勻速靜脈滴注，每次約30-60min。 若治療期間發(fā)生重度肝功能損害， 則調(diào)整維持劑量至25mg/12h。

1.2.2 數(shù)據(jù)收集 收集患者的臨床資料， 對(duì)其進(jìn)行回顧性分析。 ⑴一般資料：包括性別、年齡、感染類型、微生物檢出結(jié)果、替加環(huán)素用藥時(shí)間等；⑵凝血功能變化：用藥前3d 至停藥后7d 內(nèi)的凝血功能指標(biāo)，包括部分激活凝血酶原時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）、纖維蛋白原（FIB）、血小板（PLT）。 ⑶替加環(huán)素治療期間的出血事件及輸血情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t 檢驗(yàn)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。 P＜0.05 為差異有顯著性意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 106 例患者一般資料情況詳見(jiàn)表1。

2.2 患者用藥前后凝血功能變化 106 例患者用藥后 APTT、PT、TT 呈延長(zhǎng)趨勢(shì)， 停藥后患者 APTT、PT、TT 呈逐漸縮短趨勢(shì)； 其中用藥 2-3d、4-6d、7-10d、10d 后 APTT 值明顯高于用藥前 3d（P＜0.05），停藥5-7d、7d 后 APTT 值明顯低于用藥后 10d 后（P＜0.05）；用藥 4-6d、7-10d、10d 后 PT、TT 值明顯高于用藥前 3d（P＜0.05），停藥 5-7d、7d 后 PT、TT值明顯低于用藥后 10d 后（P＜0.05）。用藥后 FIB 水平呈下降趨勢(shì)，停藥后FIB 水平呈上升趨勢(shì)，其中用藥 2-3d、4-6d、7-10d、10d 后 FIB 水平明顯低于用藥前 3d（P＜0.05），停藥 5-7d、7d 后 FIB 水平明顯高于用藥后 10d 后（P＜0.05）。 用藥前后 PLT 無(wú)明顯改變（P＞0.05）。 見(jiàn)表 2。

表1 106例患者一般資料[n(%)]

3 討論

替加環(huán)素是一種新型的甘氨酰四環(huán)素類抗菌藥物， 其在米諾環(huán)素的中央骨架上添加了叔丁基甘氨酰基團(tuán)，后者可形成較大的空間位阻，從而克服由細(xì)菌外排[4]；還可同時(shí)與核糖體30S 亞基A 位點(diǎn)及H34 結(jié)合，使得核糖體結(jié)合的更為牢固[5]。 因此，相較于其他四環(huán)素類藥物，替加環(huán)素抗菌譜更廣、抗菌活性更強(qiáng)，且不易產(chǎn)生耐藥性，對(duì)耐藥菌具有良好的抗菌活性[6]。

隨著替加環(huán)素使用逐年增加， 其不良反應(yīng)逐漸顯示出來(lái)， 國(guó)內(nèi)外越來(lái)越多的研究者對(duì)其所致不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道。 該藥主要的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉、膜腺炎、肝臟衰竭、低血糖及轉(zhuǎn)氨酶升高等。 近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素可導(dǎo)致凝血相關(guān)的不良反應(yīng)。 本研究中通過(guò)對(duì)替加環(huán)素對(duì)患者凝血功能的影響進(jìn)行回顧性分析， 結(jié)果顯示患者用藥后 APTT、PT、TT 呈延長(zhǎng)趨勢(shì)， 停藥后患者 APTT、PT、TT 呈逐漸縮短趨勢(shì)， 用藥后纖維蛋白原（FIB）水平呈下降趨勢(shì)，停藥后FIB 水平呈上升趨勢(shì)， 表明凝血指標(biāo)的異常與替加環(huán)素的使用相關(guān)，這與其他研究結(jié)果基本一致[7,8]。 考慮原因?yàn)樘婕迎h(huán)素給藥劑量的59%通過(guò)膽道/糞便排泄消除，可能會(huì)引起腸道菌群失調(diào)，從而影響維生素K的生成， 而后者是四種凝血蛋白在肝臟內(nèi)合成必不可少的物質(zhì)， 導(dǎo)致凝血酶原前體蛋白無(wú)法正常羧化為凝血酶原，進(jìn)而造成凝血指標(biāo)的改變[9]；此外，F(xiàn)IB 是由肝細(xì)胞合成和分泌的一種糖蛋白，替加環(huán)素可能與肝細(xì)胞核糖體某些位點(diǎn)結(jié)合， 影響FIB 合成，引發(fā)凝血功能異常進(jìn)而影響整個(gè)凝血途徑[10]。

表2 106例患者用藥前后凝血功能變化（，d）

表2 106例患者用藥前后凝血功能變化（，d）

時(shí)間 APTT（s） PT（s） TT（s）用藥前3d用藥2-3d用藥4-6d用藥7-10d用藥10d 后停藥1-2d停藥3-4d停藥5-7d停藥7d 后35.59±6.65 43.82±7.91 40.53±8.63 41.46±7.46 41.23±8.05 45.34±9.17 38.02±7.88 34.43±7.72 32.02±7.23 14.15±2.25 15.68±3.66 16.93±3.48 18.61±3.73 18.38±2.72 15.91±3.20 14.59±2.65 12.47±3.13 13.47±2.63 15.61±2.47 20.68±3.95 18.13±3.57 18.64±3.51 19.21±3.56 16.68±2.60 17.09±3.96 16.14±2.57 16.38±3.29 FIB（g/L）3.99±0.79 3.46±0.83 2.48±0.62 2.21±0.73 2.07±0.47 2.15±3.65 2.60±3.52 3.23±3.36 3.25±1.02 PLT（109/L）206.37±83.55 202.73±77.38 211.45±75.63 213.68±86.19 197.59±72.68 202.76±80.29 203.37±78.92 207.36±75.94 215.16±80.90

綜上所述，替加環(huán)素可影響患者的凝血功能，使得 APTT、PT、TT 延長(zhǎng)和 FIB 下降， 使用期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者各項(xiàng)凝血指標(biāo)。 但本研究亦存在不足之處， 如重癥感染或耐藥菌感染患者多采用聯(lián)合用藥，患者可能合并潛在凝血功能障礙等，造成研究結(jié)果可能存在一定偏倚； 后期研究中需進(jìn)一步完善臨床研究， 以期為臨床用藥更好地提供可靠依據(jù)。