小兒腺病毒肺炎預后不良的危險因素

曾祥妮，李嵐，陳強，朱曉華，吳愛民，胡次浪

（江西省兒童醫院呼吸科，南昌 330006）

腺病毒肺炎是兒童社區獲得性肺炎常見肺炎之一，易遺留慢性氣道和肺疾病，是目前造成嬰幼兒肺炎死亡和致殘的重要原因之一[1]。 其原因不僅與病毒本身較強的致病力有關， 還可能與腺病毒肺炎的管理方面面臨的許多挑戰有關。 除了控制和預防兒童腺病毒感染的發生外[2]，早期確定腺病毒肺炎患兒預后不良的危險因素， 有助于優先處理預后不確定的患者，盡可能增加他們的療效，減少預后不良的發生。 國內目前對腺病毒肺炎引起預后不良病例的研究及后續隨訪較少，2018 年底開始我院診治的腺病毒肺炎較前幾年有明顯上升趨勢。 本研究通過回顧性分析腺病毒肺炎患兒的臨床資料和隨訪資料， 旨在探討患兒預后不良的危險因素，為臨床提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2019 年1 月-2019 年10 月我科收治的151 例呼吸道腺病毒肺炎患兒。納入標準：⑴年齡 28d-14 歲，性別不限;⑵入選患兒均經呼吸道深部分泌物免疫熒光技術測定腺病毒抗原陽性和/或腺病毒PCR 陽性者；同時符合兒童肺炎的診斷標準[3]，重癥肺炎診斷標準參照中華兒科呼吸學組制定的 《兒童社區獲得性肺炎管理指南（2013 修訂）》[4];⑶提供完整的臨床資料；⑷出院患兒隨訪半年。排除標準:⑴失訪患兒；⑵缺乏重要資料，無法完成統計分析者。 根據患兒臨床轉歸分為預后良好組（82 例）和預后不良組（69 例），其中預后不良組死亡13 例，加重31 例，出現后遺癥25 例，后遺癥中閉塞性細支氣管炎25 例，其他后遺癥患兒0 例。

1.2 病原體標本采集及病史資料收集 所有患兒于入院后24h 內進行標本采集。由專業培訓過的護士用生理鹽水清潔口腔后，采用負壓無菌吸痰管吸取呼吸道深部分泌物，行呼吸道7 種病毒免疫熒光法檢測，并行細菌和真菌培養。 部分患兒完善肺炎支原體PCR 檢查， 同時全部患兒均抽血行肺炎支原體血清學抗體檢測、血常規、C 反應蛋白（CRP）、血清淀粉樣蛋白酶（A）SAA、肝腎心功能檢查，部分患兒完善降鈣素原（PCT）、紅細胞沉降率（ESR）、胸部影像學、纖維支氣管鏡及心臟彩超檢查。 并詳細詢問患兒的既往史（包括是否早產、伴隨疾病、手術史、貧血等資料），觀察上述資料與預后不良的相關性。

1.3 治療方法 根據指南給予隔離、降溫、霧化、排痰、呼吸支持等對癥治療，及時糾正水電解質紊亂、心力衰竭等；必要的肝腎功能保護，繼發細菌感染的患兒給予相應的抗生素治療，抗病毒治療給予丙種球蛋白(國藥 準字S19993012，江西博雅)，必要時輔以中藥治療。

1.4 療效判斷 在患兒離院時,對治療效果[5]進行判斷:患兒癥狀、體征消失為臨床治愈,明顯改善為臨床好轉，此2 種記為預后良好;以下3 種情況標記為預后不良：⑴患兒癥狀、體征改善不明顯或加重甚至死亡;⑵患兒病情無好轉而轉院或簽字放棄治療出院;⑶隨訪出院時間3 個月以上的患兒出現后遺癥（包括閉塞性細支氣管炎、單側透明肺、支氣管擴張、間質纖維化等），此3 種記為預后不良。

1.5 統計學方法 應用SPSS 25.0 統計軟件分析數據。 計量資料比較采用兩獨立樣本的t 檢驗;計數資料比較采用χ2檢驗; 危險因素確定采用Logistic回歸分析，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腺病毒肺炎患兒一般情況 151 例患兒中，男101 例,女 50 例，男女比例為 2.02:1。年齡<2 歲 105例(69.54%)，3-5 歲 35 例(23.18%)，≥6 歲 11 例(7.29%)。 患有先心病 14 例(9.3%)，反復肺炎患兒 42例(27.8%)，發熱時間大于 2 周 36 例(23.8%)。

151 例腺病毒肺炎患兒中，其呼吸道分泌物及血清共檢出除腺病毒外的103 例混合感染病原，其中細菌14 例(13.6%)，合并兩種以上細菌3 例(2.9%)，檢出病菌17 株，其中流感嗜血桿菌5 株，肺炎鏈球菌6 株，金黃色葡萄球菌2 株，其他4 株；合并其他病毒類30 例(29.1%)，其中合并兩種病毒8 例(7.7%)，檢出病毒株 32 株，其中流感病毒 3 株，副流感病毒3 型9 株，巨細胞病毒8 株，EB 病毒4株，呼吸道合胞病毒6 株，其他病毒2 株；合并不典型病原59 例(57.3%),其中合并支原體感染37 例(35.9%)，衣原體感染 7 例(6.8%)，軍團菌感染 9 例(8.7%)，2 種以上混合感染 6 例(5.8%)；合并真菌感染 3 例(2.9%)。

151 例腺病毒肺炎患兒出現2 種以上并發癥38 例(25.2%),其中呼吸系統并發癥最多見,共有12 6 例(83.4%),主要是肺不張 24 例(15.9%)、肺實變31 例(20.5%)、3 葉以上受累 55 例(36.4%)、合并胸腔積液/胸膜改變16 例(10.6%);其他肺外并發癥分別是電解質紊亂81 例(53.6%)、合并神經系統損害31 例(20.5%)、合并消化系統損害 32 例(21.2%)。

2.2 影響預后不良組患兒的單因素分析 單因素分析顯示預后良好組與預后不良組患兒在年齡≤2 歲，有先心病或反復肺炎病史，發熱時間>2 周，血檢提示白細胞計數（WBC）>15×109/ L、肌酸激酶同工酶(CK-MB)>28U/L、乳酸脫氫酶（LDH）>500U/L，合并其他病毒感染，影像學合并肺不張、3 肺葉以上受累、肺實變、胸腔積液/胸膜改變，并發癥≥2種因素方面相比較存在統計學差異(P<0.05);預后良好組與預后不良組患兒在性別、 免疫功能低下（血 IgG 水平）、C 反應蛋白（CRP）>30g/L、合并細菌感染、 合并非典型病原等因素方面不存在統計學差異(P>0.05)。 （見表 1）

2.3 影響預后不良患兒的多因素分析 對單因素分析P<0.05 的自變量進行賦值：以預后(不良=1,良好=0)為因變量，以年齡≤2 歲(是=1，否=0)、先心病(是=1,否=0)、反復肺炎(是=1,否=0)、發熱時間>2 周(是=1,否=0),白 細胞 計數>15×109/L(是=1,否=0)、CKMB>28U/L(是=1，否=0)、乳酸脫氫酶（LDH）>500U/L(是=1，否=0)、合并其他病毒感染(是=1,否=0)、肺不張(是=1，否=0)、3 葉以上受累(是=1,否=0)、肺實變(是=1，否=0)、胸腔積液/胸膜改變(是=1,否=0)、≥2 系統受累(是=1，否=0)為自變量進行二分類多因素 Logistic 回歸分析，結果顯示年齡≦2 歲，并發癥≥2 種是腺病毒肺炎預后不良的危險因素 (見表 2）。

表1 預后良好組與預后不良組患兒臨床特征

3 討論

腺病毒1953 年由Rowe 等首次發現， 目前已發現至少90 個基因型， 分為A-G 共7 個亞屬，不同型別HADV 的組織嗜性、致病力、流行地區等特性不同。 吳澤剛等研究發現2013 年和 2014 年HADV 在武漢地區春夏流行趨勢明顯[6]，而我省近年春冬季節多見， 與呼吸道感染相關的HADV 主要 有 B 亞 屬 （HADV-3、7、11、14、16、21、50、55型），C 亞屬 （HADV-1、2、5、6/57 型） 和 E 亞屬（HADV-4 型）。 Bauer 等[7]用免疫印跡法檢測人群中腺病毒不同亞組抗體結果顯示人群中B 亞屬抗體陽性者所占比例最低(僅18%)，提示人們對腺病毒B 亞屬的免疫力普遍偏低， 這可能是3、7 型感染率高且病情相對較重的主要原因之一。 2019 年安徽省確認了一例由家庭傳播的人腺病毒55 型(HAdV-55)引起的致命急性呼吸道疾病，計算機斷層掃描顯示嚴重肺炎， 因此平時需注意高度傳染性的HAdV-55[8]。本研究是選用直接免疫熒光技術作為腺病毒感染的判定標準， 不足之處是未能進行腺病毒分型檢測， 未能提供更準確的病原學結果。 HADV 感染也是導致小兒死亡和出現后遺癥的重要因素，約14%-60%的HADV 感染肺炎會遺留不同程度的肺后遺癥[9]，因此引起醫護人員及患兒家屬的高度重視。 青海省有學者研究表示腺病毒肺炎引起預后不良的患兒約占18.5%[10]，而本次研究占45.7%,遠遠高于其他學者研究（25.27%）[11]。分析認為：⑴由于腺病毒肺炎容易出現后遺癥，為了更好的預防及判斷后遺癥的發生， 為臨床提供依據， 本研究將出院后隨訪發生后遺癥的患兒病例數歸為預后不良組中做統計分析， 增加了病例數量；⑵失訪病例可能會影響統計結果。 以上2 點可能解釋了差異， 但同時表明后遺癥患者在預后不良組中占有重要比例，在以后的研究中，將隨訪工作納入研究中會為臨床提供指導意義。

表2 腺病毒肺炎預后不良的Logistic回歸分析

腺病毒肺炎的發生與年齡密切相關， 有學者報道2 歲以下嬰幼兒患腺病毒肺炎的可能性更大（超過80%）[12,13]。 本研究結果顯示腺病毒肺炎患兒年齡多≤2 歲，約占69.5%，而且是預后不良的危險因素，與上述研究結果一致，可能與嬰幼兒免疫功能尚未完善， 體內缺乏針對腺病毒的特異抗體有一定關系。 國外有學者對免疫功能中IgG2 水平做了研究分析， 發現IgG2<301 mg/dL 的社區獲得性肺炎患者預后差，死亡風險高[14]。 目前由于我院IgG 分類的檢驗項目在呼吸疾病運用尚少，因此本研究主要對體液免疫功能中的IgG 水平做了相關統計分析， 發現IgG 低下在兩組中并無統計學意義，可能受標本收集的時間、患兒的病程等因素的影響，對于IgG 分類的檢驗項目也是我們以后在臨床中作中需要進一步運用及研究的方向。 有先心病及既往反復肺炎的患兒在預后不良組所占比例更高，而且有統計學差異，先心病患兒可能長期存在慢性心功能不全，在發生肺部感染時，心肺負荷增加，極易出現呼吸衰竭、心力衰竭，而最終死亡。經常反復肺炎的患兒，肺功能勢必受到一定影響，當發生腺病毒肺炎時，再次影響肺功能，最終影響預后，所以，當有先心病、反復肺炎等基礎疾病的患兒發生腺病毒肺炎時，我們應提高警惕，在積極救治的同時，還要與家屬做好溝通工作，加強預防及宣教，謹防預后不良事件的發生。 本研究中嬰幼兒發熱時間>2 周在兩組比較有統計學意義， 也是引起預后不良的危險因素， 發熱時間的延長勢延長必住院治療時間，而且重癥患者病情進展較快，因此，應盡早住院治療。

心肌酶屬于胞漿酶,小兒肺炎時由于不同程度的缺氧及病原體毒素的作用，使肺組織發生炎癥，引起血清心肌酶的釋放而增高,同時肺動脈壓力增高，右心室后負荷增加而致心功能下降，這也可能是使心肌酶譜異常的原因之一。 我院實驗室常測定心肌酶譜有血清磷酸肌酸激酶、磷酸肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、天冬氨酸轉氨酶等。 本研究中,CKMB>28uU/L、乳酸脫氫酶（LDH）>500U/L 在兩組比較中均有統計學意義,說明心肌酶譜異常也是預后不良的危險因素。李春枝、莫偉等[15,16]研究結果顯示小兒肺炎臨床表現愈重, 心肌酶譜異常就愈明顯。 溫成波等研究表明呼吸道感染患兒的血清LDH 的升高可提示感染的嚴重程度[17],說明心肌酶譜異常可以作為判斷腺病毒肺炎預后不良及嚴重程度的參考指標，而且呈一定相關性。 白細胞計數臨床感染最常見的檢測指標,在血液系統疾病及感染等多種疾病中可異常,對腺病毒肺炎的患兒的預后也有一定指導意義,因此在臨床中我們要綜合分析。

HADV 肺炎易發生繼發感染, 混合感染使得HADV 的臨床表現更為復雜。 蘇州地區有學者研究發現混合感染率為59.3%，其中合并支原體與合并細菌的感染率高[18]。 本研究表示混合感染率為68.3%，其中合并其他病毒感染率為19.9%，主要有副流感3 病毒，巨細胞病毒、合胞病毒等；合并細菌的感染率為9.3%，主要有肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等；合并不典型病原的感染率為39.1%，主要為肺炎支原體、肺炎衣原體、軍團菌等。 本研究中合并不典型病原與合并其他病毒的感染率高，與蘇州學者研究結果不一致，可能與地區不同有關。本研究對兩組合并不同病原的患兒做了統計學分析，發現預后不良組合并其他病毒檢出率（50.0%）較預后良好組（9.3%）高，且有統計學差異。 韓國的一項回顧性研究顯示呼吸道病毒的混合感染在2歲以下的HAdV 感染兒童中常見[19]；Derrar 研究發現急性下呼吸道感染病毒感染的發生率很高[20]，與本研究有一定的相似之處；胡限[21]分析了8 例死亡病例，發現4 例合并副流感病毒(PIV)-3 感染，推測PIV-3 可能為重癥腺病毒肺炎死亡的危險因素,本文13 例死亡患兒中有5 例合并PIV-3 感染，但PIV-3 是否為重癥腺病毒肺炎死亡的危險因素暫不清楚，需進一步研究。 因此在治療腺病毒肺炎的患兒中，發現合并其他病毒感染，臨床醫師也需提高警惕。

腺病毒肺炎影像學以肺氣腫和多肺葉受累的肺實變為主要特征，可合并氣胸、縱膈氣腫和皮下氣腫。 本研究中對兩組患兒是否合并肺不張、3 葉以上受累、肺實變、胸腔積液/胸膜改變做了統計分析,發現均有統計學意義，因此對于臨床出現上述變化的患兒，一定要警惕預后不良的發生。 嚴重影像學改變可能與腺病毒感染肺炎的發病機制有關:腺病毒和炎性介質可引起支氣管和細支氣管黏膜水腫、充血、壞死脫落、壞死物阻塞管腔，嚴重者可破壞彈力纖維、軟骨和平滑肌，使氣道失去正常結構。 而嬰幼兒咳嗽反射較弱，無法及時排出氣道分泌物。 當病變累及細支氣管、支氣管時即可形成肺部節段性實變、肺不張等病理改變[22]。 及時的胸部CT 檢查,不僅可以盡早了解疾病的嚴重程度，同時對后期并發癥的隨訪也有著重要價值。 2019 年國家衛生健康委員會發布的腺病毒肺炎診療規范[1]指出腺病毒肺炎肺外并發癥較多,可能與腺病毒本身以及誘發機體的炎癥反應有關,其引起的肺部和全身炎癥反應較其他病毒更重,可發展為多臟器功能衰竭，可以合并電解質紊亂、中毒性腦病、胃腸功能紊亂、噬血細胞綜合征、膿毒癥、感染性休克及多臟器功能衰竭等,本研究發現并發癥≥2 種,是預后不良的危險因素,本文章常見并發癥為電解質紊亂、合并神經系統損害、合并消化系統損害。

在國內外一些研究中，炎癥因子的升高（ESR、PCT、CRP、SAA、CRP/SAA 等） 是重癥肺炎或肺炎預后不良的危險因素，而且呈一定相關性[23-26]。 在國內外其他研究資料中還顯示體重不足、貧血、低白蛋白血癥、神經系統潛在疾病、氣道異常或慢性肺部疾病的兒童也是引起預后不良的危險因素[27,28]，對于臨床評估預后有一定幫助。

臺灣有學者對腺病毒肺炎患兒做了相關研究發現， 預后不良的風險更多地與患者的基本情況及嚴重程度相關，而與腺病毒基因型無關[29]，這為臨床治療帶來信心。 本文即對患兒的基本情況做了相關研究， 通過單因素和多因素對腺病毒肺炎預后不良的危險因素進行分析， 最終結果顯示年齡≤2 歲，并發癥≥2 種是腺病毒肺炎預不良的獨立風險因素，臨床應重點關注。