育齡期類風濕關節炎患者卵巢儲備功能評估及來氟米特對其的影響＊

張娜

（江西省人民醫院二部內分泌風濕免疫科，南昌 330006）

類風濕關節炎（RA）是以對稱性多關節炎為主要臨床表現的異質性、系統性、自身免疫性疾病，是造成人類喪失勞動力和致殘的主要原因之一。類風濕關節炎可發生在任何年齡，80%的患者發病于35-50 歲，女性患者約3 倍于男性。 臨床中可以發現， 類風濕關節炎患者會出現卵巢儲備功能下降，這多與使用雷公藤制劑等藥物相關，但是，部分類風濕關節炎女性患者雖未使用損害性腺的免疫抑制劑，但發病以后卻出現月經量少、月經后期等表現[1]。 目前國內外關于育齡期女性類風濕關節炎患者性腺功能及卵巢生殖功能的研究極少，本研究以育齡期女性類風濕關節炎患者為觀察對象，研究此類患者的性腺生殖功能特點。

1 資料與方法

1.1 研究對象 所有病人來源于 2017 年 1 月-2018 年12 月江西省人民醫院風濕免疫科門診及住院部，共入組40 位類風濕關節炎（RA）患者，平均年齡(38.51±11.66)歲。 納入標準：女性，年齡 18-50 歲；月經周期正常，暫無生育要求，同意在試驗期間避孕；子宮及附件超聲未探及明顯異常；類風濕診斷標準照2010 年美國風濕病協會修訂的分類標準。 所有對象均記錄年齡、身高、體重、月經初潮年齡、 行經史、 生育史、 哺乳史、 吸煙史，行DAS28 評分，并告知在月經期2-5d（卵泡期）行婦科相關檢驗。入選類風濕關節炎患者的藥物治療標準：新發類風關病人未用過DMARDs 類藥治療；未服用避孕藥或其他性激素藥物。 合并用藥規定：如果受試患者疼痛劇烈半年忍受，僅限于非甾體類抗炎鎮痛藥。對照組40 例，隨機選取我院體檢中心體檢的人群，與RA 患者匹配，無類風濕關節炎及其他自身免疫學疾病，無妊娠、感染及重要臟器功能衰竭。

1.2 排除標準 合并其他的風濕病，如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、皮肌炎等；合并嚴重心肝肺腎等臟器功能損害；合并骨髓造血障礙、粒缺、嚴重心律失常、胃十二指腸潰瘍活動期；妊娠或哺乳期婦女；正在服用糖皮質激素類藥物且研究期間需要增加量者；曾經對試驗藥物等過敏者。

1.3 研究方法 所有患者入院后次日抽血檢測，檢測項目包括： ⑴性激素水平： 包括卵泡雌激素（FSH）、黃體生成素 （LH）、雌二醇（E2）、泌乳素（PRL），計算 FSH/LH。 ⑵抗苗勒氏管激素（AMH）。常規項目：C 反應蛋白（CRP）、血沉（ESR）、類風濕因子（RF），白介素-6(IL-6)。 子宮及附件超聲檢查：首先常規使用二維超聲觀察子宮和雙側卵巢的形態。 記錄直徑 2-10mm 的竇卵泡數目（AFC）。 在排除禁忌癥后， 所有患者均使用來氟米特治療，6 個月后復查上述指標。

1.4 統計學方法 采用SPSS 16.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以()表示，正態分布的兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗，非正態分布的兩組間比較采用秩轉換的非參數檢驗； 計數資料采用百分位數表示，組間比較采用 χ2檢驗；P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 RA 組患者與正常對照組比較 RA 組PRL 為(77.35±50.11)ng/ml，正常對照組 PRL 值為(15.56±7.25)ng/ml，兩組間比較差異有統計學意義(P<0.01)。RA 組 AMH 值為(1.31±0.38)ng/ml，低于正常對照組 AMH 值（1.52±0.36)ng/ml，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。 RA 組與正常對照組相比，兩者FSH、LH、E2 無差異， 但其 FSH/LH 比值 （1.75±0.37vs1.43±0.25,P<0.05）高于正常對照組。 RA 組竇卵泡數目（AFC）與正常對照組比較無統計學差異（P>0.05）。 見表 1。

2.2 RA 組使用來氟米特 （LEF） 前后的指標比較RA 病人使用來氟米特后， 其PRL 明顯下降（77.35±50.11vs18.76±10.88,P<0.01）。RA 組患者使用來氟米特前后比較，兩者的 AMH、FSH、LH、E2、FSH/LH 比值以及AFC 數目無明顯差異，而且月經周期無明顯改變（P>0.05）。RA 病人使用來氟米特后，其血沉、CRP、DAS28 水平、IL-6 水平明顯下降 （P<0.01）。 RA 病人使用來氟米特前，其 RF 為(136.46±88.28)，使用藥物后將至(86.57±45.22)，兩者比較有顯著統計學差異（P<0.01）。 見表 2。

3 討論

類風濕關節炎（RA）是臨床上最常見的風濕免疫性疾病之一，女性發病率遠遠高于男性。 與正常女性患者相比，RA 患者不孕的幾率明顯升高[2]。

卵巢儲備功能在臨床上常常用于評估女性卵巢功能以及生殖能力， 它是指卵巢產生卵子數量和質量的能力[3]。 目前評估卵巢儲備功能的指標主要有年齡、基礎內分泌激素、抗苗勒管激素(AMH)、竇卵泡數目（AFC）等[4]。 卵巢早衰（POF）和卵巢儲備功能下降（DOR）的病因迄今并不明了。 既往的研究報道認為卵巢儲備功能下降可能與遺傳因素、促性腺激素及其受體異常、自身免疫性相關損傷，放療、化療、手術、感染等引起卵巢破壞性因素等有關[5]。

表1 RA組與正常對照組比較

表2 來氟米特（LEF）使用前與使用后比較

AMH 屬于一種糖蛋白， 來源于轉化生長因子β 家族。 其主要由竇前卵泡及小竇卵泡分泌，對卵泡的募集和生長起抑制作用[6]。 女性在胎兒時期已經開始分泌AMH， 隨著年齡的不斷增長，AMH 分泌逐漸增加， 在青春期達到高峰， 隨后呈下降趨勢， 且其表達與年齡呈負相關， 到了絕經期AMH幾乎檢測不出。 目前已有許多研究表明AMH 是一個理想的評估卵巢反應性的指標[7]。 既往有研究[8]發現AMH 不隨女性月經周期而變化，是評估卵巢儲備功能的一個良好指標。

本研究將育齡期類風濕關節炎（RA）患者與同年齡段健康體檢人群對比發現，RA 組的AMH 明顯低于正常人群。 血性激素水平，特別是FSH/LH也是評估卵巢反應性的一項重要指標。 正常女性隨著年齡增大，卵巢功能逐漸減退，對FSH 的抑制作用降低，導致FSH 分泌增多。卵巢功能減退早期FSH 升高不明顯，FSH 升高較 LH 升高早， 導致FSH/LH 比值增大。 我們的研究發現，兩組患者的FSH、LH、E2 數值比較無明顯差異， 但 RA 組患者的FSH/LH 比值明顯高于正常對照組。 竇卵泡[9]是成熟卵泡的前體，其發育到一定程度時，顆粒細胞會產生卵泡液從而形成卵泡腔，因此，在卵泡早期行超聲檢查，可見直徑2-10mm 的基礎竇卵泡，其數目（AFC） 對卵巢反應性及儲備功能具有良好的預測價值。有研究[10]應用ROC 分析工具評估AFC、FSH 對卵巢儲備功能的預測價值， 發現AFC 的減少伴隨著卵泡數量及質量明顯降低。 我們同樣對類風濕關節炎患者AFC 與正常人群做了對比，發現兩組之間比較并無明顯差異。 分析其原因，可能與患者之前并未使用過免疫抑制劑治療有關。 結合兩組研究對象AMH 和FSH/LH 比值及 AFC 的比較，我們發現，與正常人群相比，類風濕關節炎患者的卵巢儲備功能下降，卵巢反應性降低，因此更易出現月經紊亂、不孕、流產等情況。 而這些結果也與我們對兩組患者月經周期規律性的記錄相符合。

來氟米特是臨床常用的DMARDs 藥物之一。來氟米特口服后在體內迅速打開異噁唑環轉化為活性代謝物A771726。 長期的臨床應用證明，來氟米特能夠有效的控制類風濕關節炎， 而我們的研究結果也發現， 類風濕關節炎患者使用來氟米特半年后， 其血沉、CRP、DAS28、RF 均有明顯下降，且具有顯著的統計學差異。 但目前關于來氟米特對患者卵巢儲備功能及性腺軸的影響的研究較少。 在使用來氟米特治療育齡期類風濕關節炎患者半年后， 我們發現類風濕關節炎患者的月經周期較使用前并沒有明顯的變化， 且AMH、AFC、性激素水平以及FSH/LH 與使用前比較也無統計學差異。 我們分析其原因，可能與來氟米特使用時間過短有關。

但我們的研究發現， 類風濕關節炎患者的泌乳素（PRL）水平在使用來氟米特半年后明顯下降。催乳素亦屬于促炎激素，有研究[11]表明PRL 能夠誘導巨噬細胞活動及免疫細胞T 細胞的增殖。 在淋巴細胞上，PRL 可誘導lL-2 細胞表面受體增殖并介導多種生長因子的表達。 在免疫系統T、B 淋巴細胞及單核細胞上均存在有PRL 的高親和力受體；此外，PRL 能夠增強關節滑膜細胞增殖。 曾有研究在臨床中使用溴隱亭可抑制催乳素的產生，進而緩解RA 的關節炎癥[12,13]。 這些研究結果均表明PRL 參與類風濕關節炎疾病的免疫調節， 且與其病情活動密切相關[14]。 因此在本實驗中，來氟米特能夠很好的降低類風濕關節炎患者的病情活動度從而降低PRL。

因為研究時間較短， 本研究并不能全面地反映來氟米特對類風濕關節炎患者卵巢儲備功能及性腺軸的影響。 我們將繼續隨訪，同時，還將從分子途徑等更深層次了解分析藥物對患者卵巢功能的影響。