兒童肺炎鏈球菌腦膜炎41 例臨床分析＊

蔡莎，朱慶雄，陳強(qiáng)，朱春暉

（南昌大學(xué)附屬兒童醫(yī)院感染科，南昌 330006）

肺 炎 鏈 球 菌 (streptococcus pneumoniae，S.pneumoniae)是兒童鼻咽部常見的定植菌，已成為兒童社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的首位病原菌[1]。Barichello 等[2]研究表明,肺炎鏈球菌性腦膜炎(pneumococcal meningitis, PM) 的病死率達(dá)16%-37%，且中樞神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生率高達(dá)30%以上。本研究對(duì)我院PM 患兒的臨床資料進(jìn)行分析，以提高臨床醫(yī)務(wù)工作者對(duì)該病的診治水平， 降低病死率，減輕家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究為回顧性研究。 選取2016年 1 月至2018 年 12 月我院收治的 41 例 PM 患兒為研究對(duì)象。 納入標(biāo)準(zhǔn)：血和(或)腦脊液培養(yǎng)為肺炎鏈球菌，腦脊液檢查表現(xiàn)為壓力增高，外觀混濁似米湯樣，白細(xì)胞總數(shù)顯著升高，分類以中性粒細(xì)胞為主，糖含量明顯降低，蛋白含量顯著增高。排除標(biāo)準(zhǔn)： 近1 個(gè)月內(nèi)有肺炎鏈球菌腦膜炎病史的患兒。 細(xì)菌性腦膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016 年版歐洲細(xì)菌性腦膜炎診治指南[3]。

1.2 方法 收集PM 患兒的一般資料(包括性別、年齡、發(fā)病年份、發(fā)病季節(jié)、高危因素及顱外感染性疾病)，臨床特征(包括發(fā)熱、頭痛、嘔吐、驚厥、意識(shí)障礙、前囟緊張、頸抵抗),實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),治療及預(yù)后情況(出院結(jié)局及并發(fā)癥)。 靜脈血及腦脊液標(biāo)本均在患兒入院后使用抗生素前采集，1h 內(nèi)送檢。 外周血白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比值(N%)、血紅蛋白(HGB)、血小板(PLT)計(jì)數(shù)、腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)均選用血細(xì)胞分析儀(邁瑞，BC-5800)檢測；C 反應(yīng)蛋白(CRP)采用速率散射比濁法；降鈣素原(PCT)采用電化學(xué)發(fā)光法；血清乳酸脫氫酶(LDH)、腦脊液蛋白質(zhì)、 腦脊液葡萄糖水平均使用全自動(dòng)生化分析儀(東芝120)；菌株鑒定和微量肉湯稀釋法藥敏使用BD 公司phoenix-100 全自動(dòng)細(xì)菌鑒定藥敏系統(tǒng)進(jìn)行，并采用標(biāo)準(zhǔn)紙片擴(kuò)散法做補(bǔ)充，報(bào)告最低抑菌濃度，抗菌藥物敏感性判定依據(jù)2018 年美國臨床與實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(CLSI)的判定標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施和執(zhí)行， 血培養(yǎng)及腦脊液分離菌株的判斷標(biāo)準(zhǔn)均按腦膜炎標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 其他定義 神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)及頭顱MRI 和(或)CT 異常結(jié)果確定[1]。疾病轉(zhuǎn)歸中治愈是指臨床癥狀、體征消失，腦脊液培養(yǎng)陰性，腦脊液白細(xì)胞數(shù)、葡萄糖、蛋白水平均恢復(fù)至正常水平；好轉(zhuǎn)是指療程足夠，臨床癥狀、體征消失，腦脊液培養(yǎng)陰性，腦脊液白細(xì)胞數(shù)基本正常，血液感染指標(biāo)恢復(fù)正常，僅蛋白和(或)葡萄糖水平尚未恢復(fù)正常[4]。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 見表1。

2.2 臨床特征 見表2。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 見表3。

2.4 分離菌株藥物敏感性分析 腦脊液培養(yǎng)陽性者35 例(1 例因自動(dòng)出院未行藥敏試驗(yàn))，其分離出的S.pneumoniae 對(duì)青霉素、四環(huán)素、紅霉素、氯林可霉素、復(fù)方新諾明均高度耐藥；對(duì)頭孢噻肟、氯霉素較敏感；對(duì)萬古霉素、利奈唑胺、利福平和左氧氟沙星均完全敏感；多重耐藥株(對(duì)3 類或3 類以上抗生素同時(shí)耐藥)共32 株(94.12%)。 血培養(yǎng)陽性者23 例，其藥敏試驗(yàn)與腦脊液細(xì)菌藥敏試驗(yàn)一致。結(jié)果見表4。

2.5 治療經(jīng)過 所有患兒入院后均予聯(lián)合抗生素治療。 23 例入院時(shí)使用三代頭孢菌素聯(lián)合萬古霉素， 其中因療效不佳并根據(jù)藥敏試驗(yàn)，2 例予頭孢菌素更換為美羅培南，2 例加用利福平；10 例入院時(shí)使用三代頭孢菌素聯(lián)合苯唑青霉素， 后2 例因療效不佳并根據(jù)藥敏試驗(yàn)予苯唑青霉素更換為萬古霉素、6 例改用美羅培南聯(lián)合萬古霉素；8 例入院時(shí)即給予美羅培南聯(lián)合萬古霉素治療。 17 例患兒因病情危重曾行氣管插管、機(jī)械通氣治療。 部分病情嚴(yán)重者同時(shí)予以糖皮質(zhì)激素抑制炎癥反應(yīng)，人免疫球蛋白、白蛋白、新鮮冰凍血漿、紅細(xì)胞懸液對(duì)癥支持治療。

表1 PM患兒的一般資料

表2 PM患兒的臨床特征

2.6 預(yù)后 見表5。 入院后經(jīng)積極抗感染對(duì)癥治療后，10 例患兒死亡， 其中 3 例有高危因素，7 例有驚厥發(fā)作，8 例意識(shí)障礙，2 例外周血 WBC 低，5 例血小板低，6 例 LDH＞500U/L，10 例腦脊液蛋白＞1000mg/L，6 例血培養(yǎng)及腦脊液培養(yǎng)雙陽性，9 例曾行氣管插管及機(jī)械通氣。 電話隨訪存在并發(fā)癥的19 例患兒，7 例硬膜下積液患兒中2 例在出院后1 周內(nèi)死亡，5 例好轉(zhuǎn) (3 例無后遺癥、2 例繼發(fā)癲癇目前在抗癲癇治療中)，1 例腦積水并腦室管膜炎及1 例腦梗塞患兒失訪，余10 例患兒仍在康復(fù)治療中。

表3 PM患兒的實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)

表4 PM患兒肺炎鏈球菌分離菌株藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果[株(%)]

3 討論

肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)為直徑約1μm 的革蘭氏陽性球菌，菌體似矛頭狀，成雙或成短鏈狀排列，常定植于健康人群的上呼吸道，兒童攜帶率高[5]。 如 S.pneumoniae 侵入血液、胸腔、腦組織等無菌部位后，引起侵襲性肺炎鏈球菌病，嚴(yán)重時(shí)可引發(fā)細(xì)菌性腦膜炎。 PM 病死病殘率高，嚴(yán)重威脅患兒的生命健康，給家庭和社會(huì)帶來巨大負(fù)擔(dān)。 據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，2008 年全球5 歲以下兒童死亡約880 萬例，5%死于肺炎鏈球菌病[6]。 全球疾病負(fù)擔(dān)工作組估計(jì)，2016 年全球PM 死亡23100 例，死亡率為0.3/10 萬。

表5 PM患兒的預(yù)后

本組65.85%患兒在冬春季發(fā)病，與Madhi 等[7]研究顯示PM 高發(fā)季節(jié)為冬春季吻合。 56.1%患兒在2 歲以內(nèi)發(fā)病， 可能是由于小年齡兒童免疫功能相對(duì)低下、 血腦屏障功能不完善及該年齡段兒童鼻咽部肺炎鏈球菌定植率高， 更易受到中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。 73.17%患兒來自農(nóng)村，考慮與農(nóng)村居住環(huán)境及衛(wèi)生條件差有關(guān)。 Hénaff 等[8]學(xué)者對(duì) 5 歲以上兒童PM 的危險(xiǎn)因素評(píng)估顯示34%患兒有危險(xiǎn)因素，解剖異常最為常見。 有植入人工耳蝸、內(nèi)耳畸形和(或)腦脊液漏的兒童發(fā)生PM 的概率超過普通人群的30 倍[9]。 本組24.39%患兒存在高危因素，包括顱腦外傷、腦脊液漏、人工耳蝸植入等；其中1 例患兒既往有化膿性腦膜炎病史， 該患兒多次腦脊液培養(yǎng)S.pneumoniae 陽性，血培養(yǎng)陰性，推測可能存在潛在的異常解剖結(jié)構(gòu)， 因此針對(duì)此類患兒，需警惕有發(fā)生PM 的可能。

本組患兒的主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、 頭痛、嘔吐、抽搐、精神狀態(tài)和意識(shí)改變等。 嬰幼兒因中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完善，早期癥狀不典型，應(yīng)全面觀察、綜合分析，及早診斷和治療，防止預(yù)后不良。 本研究中有驚厥發(fā)作的15 例患兒中7 例死亡，5 例并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,提示驚厥與顱內(nèi)感染所致腦功能障礙有關(guān), 可能是PM 預(yù)后不良的影響因素。本文外周血白細(xì)胞＜4×109/L 的3 例患兒中2 例及血小板低的8 例患兒中5 例均因膿毒血癥死亡，考慮與重癥感染時(shí)，炎癥因子大量釋放，引發(fā)瀑布式級(jí)聯(lián)反應(yīng)，抑制造血細(xì)胞增殖,且巨噬細(xì)胞活化、吞噬血細(xì)胞的能力增強(qiáng)有關(guān)[10,11]，推測血白細(xì)胞及血小板降低可能是PM 預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[12]。CRP 和PCT 作為細(xì)菌感染性疾病的可靠指標(biāo)，對(duì)判斷病情及評(píng)估預(yù)后有重要價(jià)值[13]，本組47.78%患兒 CRP＞100mg/L，91.67%患兒 PCT＞0.5g/L，提示多數(shù)患兒感染重，預(yù)后可能差，需早期給予強(qiáng)有力的抗生素治療。 劉敏等[14]研究還發(fā)現(xiàn)PM 死亡組血清LDH 升高較幸存組明顯， 本文中血清LDH＞500U/L 的 12 例患兒中 6 例死亡， 推測 LDH 可能與肺炎鏈球菌的代謝和毒力有關(guān)[15]。本組患兒首次腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)均升高， 其中＞500×106/L 占75.61%，腦脊液葡萄糖≤1.1mmol/L 占41.46%，腦脊液蛋白質(zhì)>1000g/L 占 92.68%， 均高于 2013 至2017 年全國多中心研究中PM 患兒的腦脊液常規(guī)及生化改變[4]，可能與江西地區(qū)經(jīng)濟(jì)落后、居住條件差、S.pneumoniae 血清型不同有關(guān)。

本研究中幸存患兒神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率為46.34%，與以往報(bào)道大致相符[16]，考慮與入院時(shí)危重病例較多(17 例入院時(shí)意識(shí)障礙)相關(guān)。 10 例(24.39%)患兒因嚴(yán)重感染、多臟器功能衰竭死亡，其中9 例曾行氣管插管及機(jī)械通氣、6 例血培養(yǎng)和腦脊液培養(yǎng)雙陽性；與存活患兒比較，死亡患兒外周血白細(xì)胞及血小板更低、LDH 及腦脊液蛋白水平更高，推測此類因素與PM 患兒死亡可能有關(guān)[14]，需高度警惕。

隨著抗生素的廣泛使用,全球S.pneumoniae 耐藥問題日趨嚴(yán)峻,且多重耐藥菌株在許多國家陸續(xù)出現(xiàn)[17,18]。 2015 年至 2017 年中國 CHINET 細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)顯示我國兒童青霉素不敏感的肺炎鏈球菌菌株檢出率亦呈逐年上升趨勢， 分別為92.8%、96.9%、97.8%，對(duì)紅霉素、克林霉素、復(fù)方新諾明高度耐藥[19-21]。 贛州市肺炎鏈球菌菌株對(duì)青霉素、復(fù)方新諾明、四環(huán)素、紅霉素的耐藥率均較高[22]。本組資料顯示S.pneumoniae 菌株對(duì)青霉素、四環(huán)素、紅霉素、 氯林可霉素、 復(fù)方新諾明不敏感率高，為90%左右； 對(duì)青霉素的不敏感率則高于2016 年我國多中心研究S.pneumoniae 中青霉素不敏感率[23]；S.pneumoniae 對(duì)頭孢噻肟和氯霉素較敏感；未發(fā)現(xiàn)對(duì)萬古霉素、利奈唑胺、利福平和左氧氟沙星耐藥株。 分離菌株中多重耐藥率高達(dá)94.12%， 增加了PM 的治療難度， 故抗生素的正確選擇尤為重要。本組患兒入院后多數(shù)給予三代頭孢菌素聯(lián)合萬古霉素治療，后根據(jù)療效及藥敏試驗(yàn)進(jìn)行調(diào)整，符合多數(shù)專家建議[24]。

本研究對(duì)納入的41 例PM 患兒的臨床資料分析顯示，PM 好發(fā)于≤2 歲居住農(nóng)村的男童，尤其是有腦脊液漏等高危因素的患兒， 臨床上應(yīng)高度關(guān)注此類患兒；PM 于冬春季多發(fā)， 具有鮮明的季節(jié)性；PM 患兒臨床表現(xiàn)大多典型，腦脊液改變明顯，炎癥指標(biāo)明顯升高，S.pneumoniae 耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，治療上應(yīng)選擇敏感率高的抗生素， 根據(jù)療效及藥敏結(jié)果做必要的調(diào)整，但仍有較高的病死率。 由于本研究系回顧性分析，病例數(shù)不多、病例資料及檢驗(yàn)項(xiàng)目不夠全面、部分病例失訪，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量加以證實(shí)。