布加綜合征并發肝癌的危險因素分析

王巧爭，徐 克

（中國醫科大學附屬第一醫院，遼寧 沈陽 110001）

布加綜合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）是一種由各種原因所致肝靜脈和（或）肝段下腔靜脈發生阻塞而導致肝靜脈回心血流障礙的罕見疾病，臨床表現為門脈高壓癥和（或）下腔靜脈高壓癥[1]。全世界范圍內BCS的發病率約為十萬分之一[2]，然而在中國、印度、尼泊爾等發展中國家有更高的發病率[3]。

肝細胞肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見的肝臟原發性惡性腫瘤，同時是第三大癌癥致死性疾病[4]，約80%～90%的HCC患者由肝硬化發展而來[5]，盡管肝硬化的原因不盡相同，但都會增加HCC的發病風險[6-8]。BCS患者合并瘀血性肝硬化存在發生HCC的風險，然而不同地區報道的BCS患者HCC的發病率差別較大[9-13]，韓國、南非與美國、法國相比似乎有更高的發病率25.3%～47.5% vs 4%～20%[10-11，13-14]。本文回顧性分析近30年間我科收治的BCS患者，通過長期隨訪評價BCS患者HCC的發病情況以及可能與HCC發生的危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析1988年7月—2018年5月收治的224例的BCS患者的臨床資料。其中25例合并有其他HCC危險因素的患者被排除本研究：乙型肝炎24例，丙型肝炎1例。余下的199例患者中，男122例，女77例，年齡14～74歲，中位年齡42歲。主要臨床表現為腹脹74例，腹壁靜脈曲張94例，下肢水腫105例，消化道出血23例。

1.2 治療方法

1.2.1 介入治療

經皮腔內血管成形術及血管內支架置入術：此項技術針對下腔靜脈和肝靜脈狹窄或閉塞治療的主要方法，特別適用于病變長度1 cm以下患者的治療。如果單純經皮腔內血管成形術效果不理想及下腔靜脈狹窄/閉塞段合并血栓，則應用血管內支架置入術。

經頸內靜脈肝內門體分流術：此項介入治療方法主要適用于因肝靜脈廣泛閉塞而繼發門靜脈高壓上消化道出血，或難治性腹水的BCS患者。由于有肝靜脈的廣泛閉塞，對于無法進行開通的病例，可選擇下腔靜脈肝靜脈開口處作為分流道穿刺點，由于此分流道的長度有所增加，所以需要相應地選擇較長的分流道支架。

1.2.2 內科治療

對于介入治療失敗或者側支循環代償良好的患者選擇抗凝治療及對癥支持治療。

1.3 隨訪

對所有患者進行隨訪，隨訪方式包括定期來院復查（治療后的3，6，12月，之后1年一次或者是癥狀復發）、通過電話或信件郵寄的方式向患者本人或家人詢問術后的情況。終點事件定義：發生HCC、本研究的結束（2018年5月）、或最后一次隨訪到的時間（如果患者失訪）。HCC的診斷參照衛生部《原發性肝癌診療規范（2017年版）》[15]：符合以下任意一項者：①2種以上影像學診斷具有>2 cm的HCC特征性病變；②1種影像學診斷+AFP>400 ng/mL（排除妊娠、肝炎、生殖腺胚胎瘤以及轉移性HCC）；③病理診斷。

1.4 統計學分析

使用SPSS 23.0安裝包（SPSS，Chicago，IL，United State）進行統計學分析，連續型變量以平均數和標準差的形式表達，分類型變量以絕對值和相對比例的形式表達。累積發病率用Kaplan-Meier法，兩組之間比較用Log-rank檢驗法。對于HCC發病的危險因素用Cox比例風險模型。當P＜0.05時認為有統計學意義。

2 結果

199例患者中167例患者成功介入治療 （單純經皮腔內血管成形術和或血管內支架置入術163例，經頸內靜脈肝門體分流術3例），32例患者行抗凝及對癥治療（介入治療失敗1例，狀態差未行介入治療6例，不同意介入治療10例，代償良好無需介入治療15例）。2例患者分別于術后16 h及48 h死于彌漫性血管內溶血和多器官臟器衰竭。17例患者治療后失訪（內科治療11例，單純經皮腔內血管成形術和/或血管內支架置入術5例，經頸內靜脈肝門體分流術1例），余下的180例患者被納入本研究。

180例患者中男107例，女73例，年齡（42±12）歲，合并下腔靜脈阻塞152例，腹脹74例，雙下肢浮腫105例，消化道出血23例，腹壁靜脈曲張94例，白細胞（5.26±2.30）×109L-1，血紅蛋白（127.7±31.6）g/L，血小板（121.4±71.9）×109L-1，谷丙轉氨酶（47±31）U/L，血清總膽紅素（30.5±22.0）umol/L，血清肌酐（75.7±33.5）umol/L。

隨訪過程中，11例患者發生了HCC （圖1），肝癌發病率為6.1%，其中男8例，女3例，發病中位年齡50歲，自診斷BCS至發生HCC平均時間及中位時間分別為127.6月、93月。根據Kaplan-Meier法，5-，10-，20-，30-年累積HCC發病率分別為0.6%，4.2%，7.0%，18.4%（圖2）。通過單因素（表1）及多因素Cox比例風險模型分析 （是否再狹窄：HR=6.196，95%CI=（1.203，31.92），P=0.029），再狹窄的發生是HCC發生的獨立危險因素（表1）。發生再狹窄的BCS患者與未發生再狹窄的患者相比，HCC的累積發生率更高（圖3，P<0.05）。

3 討論

圖1 女，53歲，22年前診斷為BCS并行經頸靜脈肝內門體分流術，門靜脈內可見支架；復查發現肝右葉病灶，動脈期（圖1a）明顯強化（黑箭頭），靜脈期（圖1b）為“相對低密度”（白箭頭），該病灶經皮肝穿刺活檢免疫組化（圖1c）支持HCC：Arginase-1（+），CD56（-），Synaptophysin（-），GPC-3（+），CEA（-），Hepatocyte（+），CD10（-），CD34（+），Ki-67（10%），GATA-3（-），CK7（-）。Figure 1.A 53-year-old female with BCS underwent TIPS 22 years ago (stent could be seen in her portal vein).Space occupying lesion in her right hepatic lobe with characteristics like distinct enhancement (black arrow) in arterial phase(Figure 1a) and low density(white arrow) in venous phase(Figure 1b).Biopsy with immunohistochemical analysis(Figure 1c) supports hepatocellular carcinoma:Arginase-1(+),CD56(-),Synaptophysin(-),GPC-3(+),CEA(-),Hepatocyte(+),CD10(-),CD34(+),Ki-67(10%),GATA-3(-),CK7(-).

圖2 BCS患者HCC累積發病率。Figure 2.Cumulative incidence of hepatocellular carcinoma in BCS patients.

表1 BCS并發HCC的單因素

本研究是一項長期隨訪BCS患者的大宗病例研究，與以往研究相比，其優勢體現在如下方面：第一，30年的隨訪時間跨度，于國內大宗報道中實屬罕見。第二，本研究沒有納入含有其他明確HCC誘因（如乙型肝炎、丙型肝炎）的患者，更準確地評價BCS并發HCC的危險因素。第三，所有的治療經過都是在本中心完成，診斷與治療的原則是統一的。最后，本研究重點觀察BCS患者的遠期HCC發病情況。

圖3 BCS患者發生再狹窄與未發生再狹窄的HCC累積發病率。Figure 3.Cumulative incidence of hepatocellular carcinoma between restenosis group and non-restenosis group in BCS patients.

BCS患者并發HCC的幾率尚不明確，一項匯總了1 487篇關于BCS并發HCC的meta分析中[16]，只有16篇文章提供了HCC的發病率，而且這些研究的異質性顯著，文中提到的BCS并發HCC的幾率差別明顯（12項亞洲研究2.0%～46.2%，2項非洲研究40.0%～51.6%，1項歐洲研究11.3%及1項北美洲研究11.1%）。本研究中HCC的發病率為6.1%，而5-，10-，20-，30-年HCC累積發病率分別為0.6%，4.2%，7.0%，18.4%。雖然國內BCS患者的HCC發病率較低，但隨著時間的發展，HCC的累積發病率不斷增加。因此應密切監測患者肝內異常結節的情況，警惕HCC的發生。

有關BCS并發HCC的危險因素的研究并不多見，而且研究結果也不盡相同。其中一項法國的研究[11]認為男性性別、因子V萊頓突變、下腔靜脈阻塞為肝癌的危險因素。2項韓國的研究[10，17]提出肝靜脈壓力梯度及女性性別增加了HCC的風險。1項埃及的研究[18]表明男性性別、年齡及吸煙為HCC的危險因素。1項印度的研究[19]則提出肝靜脈及下腔靜脈同時受累以及下腔靜脈長段閉塞的BCS患者有更高的肝癌發病率，該研究提到對于解除肝靜脈流出道阻塞的患者沒有發生肝癌的情況，并提出再狹窄的發生可能增加HCC的發病風險，然而遺憾的是未能提供統計學數據。本研究通過多因素分析的統計學方法進一步客觀地評價了再狹窄是BCS并發HCC的一項危險因素。分析其中原因如下：長期的肝靜脈回流受阻導致肝臟中央靜脈周圍肝細胞壞死，相鄰中央靜脈纖維化形成，最終導致瘀血性肝硬化[20]，再狹窄的發生可增加肝瘀血的時間及程度，加速肝硬化的進程，而各種原因所致的肝硬化是一項HCC發病的明確誘因。因此隨訪過程中，無論患者是否有臨床癥狀，只要影像學發現肝靜脈或下腔靜脈狹窄的情況，都建議積極處理。

本研究中內科治療的32例患者沒有發生HCC，分析原因可能與較高的失訪率（11/32，34.4%）有關，而且隨訪到的21例患者中6例于內科治療后2～39月內死亡（肝衰4例，消化道出血2例），盡管肝臟內可能存在異常結節，但存活時間較短，還不足發展為HCC。對于存活的15例患者，均提示肝內或肝外側支循環良好，或僅有1支肝靜脈病變，也提示肝靜脈回流通暢可能會降低HCC發生的風險。

本研究的局限性存在以下幾方面：第一，本研究為回顧性研究，由于研究跨度時間長，年代久遠，一些實驗室數據和影像學資料缺失，增加了信息偏倚。第二，在隨訪方面上，雖然在術后制定了常規隨訪的計劃，但是只有部分患者來院隨訪。從某種程度上講，此情況是與國內大部分BCS患者在偏遠的地區居住，而且經濟狀況不佳有關。因此，我們意識到一些患者發生HCC的時間點可能不夠精確。第三，本研究處在醫學影像技術與介入治療不斷發展的階段，人們對BCS的認識也不斷提高，早些年存在誤診及漏診的情況，因此本研究可能遺失某些早些年選擇內科治療的BCS患者。

總之，對于BCS患者，HCC是一個遠期并發癥，而且肝靜脈回流道的再次狹窄是肝癌發生的獨立危險因素，因此應重視長期隨訪，及時發現早期HCC，同時對于發生再狹窄的患者應積極處理，方可獲得更滿意的療效。