醫(yī)藥臨床

增加社會(huì)距離對(duì)新型冠狀病毒傳播的影響

復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院余宏杰課題組開展了人群接觸模式的變化塑造新冠肺炎爆發(fā)的傳播動(dòng)力學(xué)相關(guān)研究。研究論文發(fā)表于Science。通過對(duì)武漢和上海采取的干預(yù)措施的有效性研究發(fā)現(xiàn)，增加社會(huì)距離引起了人群行為的改變，可大幅降低人均每日接觸的人數(shù)，將主要接觸控制在家庭內(nèi)部，從而有效減少了新冠病毒的傳播。在采取類似干預(yù)措施的其他地區(qū)，可采用家庭內(nèi)部的接觸網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行模型研究。目前提出可行的長期干預(yù)措施，需綜合考慮學(xué)校和工作場(chǎng)所關(guān)閉，以及大規(guī)模檢測(cè)、密切接觸者追蹤等。未來還需要更加深入地定量研究干預(yù)措施的有效性、不同年齡人群的易感性、出現(xiàn)顯性和隱性感染的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)、傳染性等。

基于年齡的接觸矩陣，A：武漢的有關(guān)接觸矩陣；B：疫情爆發(fā)期間的接觸矩陣；C：A與B的差值；D-F：上海的接觸矩陣。（圖片來源于復(fù)旦大學(xué)官網(wǎng)）

學(xué)校關(guān)閉對(duì)疾病傳播的影響，A：增加社會(huì)距離及學(xué)校關(guān)閉期間的R0；B：流行曲線和人群感染的罹患率；C-D：假設(shè)人群易感性相同時(shí)學(xué)校關(guān)閉對(duì)疾病傳播的影響。（圖片來源于復(fù)旦大學(xué)官網(wǎng)）

二甲雙胍治療KRAS突變型結(jié)直腸癌的研究進(jìn)展

中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院高國全教授等與中山大學(xué)腫瘤防治中心夏良平等在二甲雙胍治療KRAS突變型結(jié)直腸癌的研究中取得新進(jìn)展。研究論文發(fā)表于PNAS（美國科學(xué)院院刊）。二甲雙胍已被報(bào)道是一種潛在的新型抗腫瘤藥物，但在結(jié)直腸癌臨床實(shí)驗(yàn)中其治療作用存在差異和爭(zhēng)議。機(jī)制研究表明，突變的KRAS蛋白通過上調(diào)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNMT1），導(dǎo)致二甲雙胍排出細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)泵分子（MATE1）高甲基化和表達(dá)下調(diào)。該研究結(jié)果為KRAS突變的結(jié)直腸癌患者受益于二甲雙胍治療提供了依據(jù)。研究團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)行前瞻性臨床試驗(yàn)，將為二甲雙胍的使用提供更直接的證據(jù)。

吸煙導(dǎo)致慢阻肺元兇

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科沈華浩教授與陳志華教授團(tuán)隊(duì)與合作者通過基礎(chǔ)及臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)并證明慢阻肺的發(fā)病新機(jī)制，即吸煙誘導(dǎo)產(chǎn)生自身彈性蛋白多肽，然后被特異性的T細(xì)胞識(shí)別，通過自免疫機(jī)制導(dǎo)致慢阻肺的發(fā)生發(fā)展。研究論文發(fā)表于European Respiratory Journal。吸煙及彈性蛋白共同誘導(dǎo)的T細(xì)胞反應(yīng)類型是以Th17為主的。在彈性蛋白多肽被釋放后，正是IL-17A這一幫兇幫著招募了巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等參與了整個(gè)后續(xù)的氣道炎癥風(fēng)暴的過程，從而對(duì)肺部造成持續(xù)性的損害，導(dǎo)致氣道黏液的大量產(chǎn)生，最終導(dǎo)致慢阻肺的發(fā)生發(fā)展。該研究還為慢阻肺的基礎(chǔ)研究提供了全新的動(dòng)物模型。

揭示濾泡輔助性T細(xì)胞調(diào)控新機(jī)制

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院張棟教授與段婷教授團(tuán)隊(duì)合作，闡述了Foxo3如何正向調(diào)控濾泡輔助性T細(xì)胞（TFH）分化、輔助B細(xì)胞產(chǎn)生高親和力抗體的分子機(jī)制，為未來的免疫治療提供了潛在策略。研究論文發(fā)表于Cell Reports。為闡明Foxo3參與TFH調(diào)控的內(nèi)在機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)將Foxo3缺陷的CD4 T細(xì)胞和B細(xì)胞聯(lián)合過繼轉(zhuǎn)移至免疫缺陷的Rag1敲除小鼠體內(nèi)，證實(shí)Foxo3缺失影響了TFH的分化和功能，進(jìn)而導(dǎo)致生發(fā)中心B細(xì)胞分化能力下降。而Foxo3對(duì)TFH分化和功能的影響，主要是由于Foxo3能夠結(jié)合于CD4 T細(xì)胞的IL-21啟動(dòng)子區(qū)域，進(jìn)而調(diào)控IL-21分泌造成的。

解析新冠重要藥靶RNA復(fù)制酶結(jié)合瑞德西韋的結(jié)構(gòu)并揭示其抑制機(jī)制

中國科學(xué)院上海藥物研究所許葉春研究員與國內(nèi)多家機(jī)構(gòu)科學(xué)家合作，解析了新冠肺炎病毒重要藥靶RNA復(fù)制酶和抑制劑瑞德西韋（Remdesivir）的高分辨冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，闡述了RNA復(fù)制酶結(jié)合RNA的模式，以及瑞德西韋抑制RNA延伸的機(jī)制，為基于病毒基因的復(fù)制酶的抗新冠病毒藥物，以及廣譜抗病毒藥物研發(fā)提供了理論機(jī)制和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。研究論文發(fā)表于Science。該研究報(bào)道新冠肺炎病毒重要藥靶RNA復(fù)制酶的單獨(dú)結(jié)構(gòu)，以及同時(shí)結(jié)合RNA和抑制劑瑞德西韋的高分辨冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)揭示模板引物RNA是如何被識(shí)別，以及瑞德西韋對(duì)鏈延伸的抑制機(jī)制。

新冠肺炎病毒的RNA復(fù)制酶結(jié)合RNA和抑制劑瑞德西韋復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。（A）復(fù)合物結(jié)構(gòu)的冷凍電鏡電子密度圖；（B）復(fù)合物結(jié)構(gòu)活性部位的表面視圖；（C）RNA復(fù)制酶活性位點(diǎn)的近距離視圖，顯示了與瑞德西韋相互作用的關(guān)鍵殘基和堿基。（圖片來源于中國科學(xué)院上海藥物研究所網(wǎng)站）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)志分子

北京大學(xué)人民醫(yī)院栗占國教授課題組與國內(nèi)外合作者聯(lián)合，發(fā)布了一項(xiàng)大樣本多中心研究成果。研究論文發(fā)表于Nature Communications。該項(xiàng)工作進(jìn)行了訓(xùn)練和驗(yàn)證隊(duì)列研究，共納入3262名患者，結(jié)果顯示，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者的血清可溶性Scavenger receptor-A（sSR-A）水平顯著升高，并且與RA病情程度、骨破壞及自身抗體產(chǎn)生顯著相關(guān)。該研究還證實(shí)sSR-A是RA的致病分子，可促進(jìn)炎性T細(xì)胞和致炎因子產(chǎn)生，靶向抑制sSR-A可改善疾病的病情及嚴(yán)重程度，為RA的診斷和治療提供了新的生物標(biāo)志物和靶點(diǎn)。該研究對(duì)RA早期診斷及靶向治療有重要意義，將使RA患者受益。

細(xì)菌分泌型脂酶對(duì)黃病毒、新冠病毒和其他包膜病毒的廣譜抗病毒活性

清華大學(xué)程功課題組與國內(nèi)外合作者發(fā)現(xiàn)一類可高效殺滅新冠病毒、登革病毒等多種人類致病病毒的細(xì)菌蛋白。研究成果發(fā)表于預(yù)印本平臺(tái)BioRxiv。該研究通過對(duì)具有抗病毒活性的色素桿菌分泌型蛋白進(jìn)行功能篩選，發(fā)現(xiàn)鑒定了兩個(gè)具有脂酶活性的廣譜抗病毒細(xì)菌蛋白，可有效抑制如登革病毒（DENV）、寨卡病毒（ZIKV）、新冠病毒（SARS-CoV-2）、人類免疫缺陷病毒（HIV）和單純皰疹病毒（HSV）等包膜病毒感染。后續(xù)將在抗病毒效應(yīng)因子CbAE-2的基礎(chǔ)上進(jìn)行與新冠病毒受體ACE2的融合蛋白改造，有希望提高其對(duì)新冠病毒包膜的特異性和親和力，降低可能存在的細(xì)胞毒性。

精準(zhǔn)刻畫阿爾茨海默病腦活動(dòng)和腦網(wǎng)絡(luò)異常

中國科學(xué)院自動(dòng)化研究所腦網(wǎng)絡(luò)組研究中心聯(lián)合中國人民解放軍總醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、天津環(huán)湖醫(yī)院和山東大學(xué)齊魯醫(yī)院等國內(nèi)外多家單位的研究人員通過多中心腦功能影像準(zhǔn)確刻畫阿爾茨海默病腦活動(dòng)和腦網(wǎng)絡(luò)異常。研究論文發(fā)表于Human Brain Mapping。研究發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（DMN）、扣帶回、基底神經(jīng)節(jié)以及海馬體的異常功能連接和局部活動(dòng)可能是AD認(rèn)知能力、腦內(nèi)信息交流受損的基礎(chǔ)。腦網(wǎng)絡(luò)異常的嚴(yán)重程度的個(gè)體間差異與認(rèn)知損害程度、β淀粉樣蛋白累積程度顯著相關(guān)。跨中心獨(dú)立驗(yàn)證的個(gè)體識(shí)別準(zhǔn)確率和臨床評(píng)分預(yù)測(cè)的結(jié)果表明腦功能活動(dòng)異常可能作為AD發(fā)生發(fā)展可能的影像學(xué)標(biāo)記物。