大補(bǔ)陰丸聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療無(wú)骨折脫位型急性頸脊髓損傷療效及對(duì)血液中TNF-α和IL-1β水平影響

張建敏 章國(guó)銀 林婷婉 潘文俊 徐強(qiáng) 應(yīng)有榮 鄭彬彬

[摘要] 目的 探討大補(bǔ)陰丸聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療無(wú)骨折脫位型急性頸脊髓損傷療效及對(duì)血液中TNF-α和IL-1β水平影響。 方法 選擇2018年9月～2019年9月臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院骨科病房100例無(wú)骨折脫位型急性頸脊髓損傷患者，按就診順序?qū)⒒颊唠S機(jī)分為對(duì)照組、觀察組1、觀察組2和觀察組3，每組25例;對(duì)照組給予甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療，觀察組1給予甲基強(qiáng)的松龍聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療，觀察組2給予甲基強(qiáng)的松龍聯(lián)合大補(bǔ)陰丸治療，觀察組3給予甲基強(qiáng)的松龍聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂和補(bǔ)陰丸治療;比較四組JOA評(píng)分改善率及血液中TNF-α和IL-1β水平變化。 結(jié)果 治療前后四組JOA評(píng)分各項(xiàng)功能障礙的改善率，包括手指運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、上肢感覺(jué)、軀體感覺(jué)、下肢感覺(jué)、膀胱功能，觀察組3顯著高于觀察組1和觀察組2及對(duì)照組;治療后四組血液中TNF-α和IL-1β水平觀察組3顯著低于觀察組1和對(duì)照組，但與觀察組2無(wú)顯著差異。 結(jié)論 大補(bǔ)陰丸聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂可降低血液中TNF-α和IL-1β水平，顯著改善無(wú)骨折脫位型急性頸脊髓損傷療效。

[關(guān)鍵詞] 無(wú)骨折脫位型急性頸脊髓損傷;大補(bǔ)陰丸;神經(jīng)節(jié)苷脂;IL-1β;TNF-α

[中圖分類號(hào)] R687.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）17-0072-04

Effect of dabuyin pill combined with ganglioside in the treatment of acute cervical spinal cord injury without fracture and dislocation and its influence on blood TNF-α and IL-1β levels

ZHANG Jianmin1? ?ZHANG Guoyin1? ?LIN Tingwan2? ?PAN Wenjun3? ?XU Qiang3? ?YING Yourong4? ?ZHENG Binbin1

1.Department of Orthopedics， Taizhou Enze Medical Center（Group） Taizhou Hospital in Zhejiang Province， Taizhou 317000， China; 2.Operating Room， Taizhou Enze Medical Center（Group） Taizhou Hospital in Zhejiang Province， Taizhou? ?317000， China; 3.Department of Orthopedics， Taizhou Enze Medical Center（Group） Enze Hospital in Zhejiang Province， Taizhou? ?318050， China; 4.Department of Traditional Chinese Medicine， Taizhou Enze Medical Center（Group） Luqiao Hospital in Zhejiang Province， Taizhou? ?318050， China

[Abstract] Objective To investigate the therapeutic effect of Dabuyin pill combined with ganglioside in the treatment of acute cervical spinal cord injury without fracture and dislocation and its influence on blood levels of TNF-α and IL-1β. Methods 100 acute cervical spinal cord injury patients without fracture and dislocation were selected in Orthopedics ward of Taizhou Enze Medical Center（Group） Taizhou Hospital from September 2018 to September 2019. They were randomly divided into control group， observation group 1， and observation group 2 and observation group 3， with 25 cases in each group. The control group was given methylprednisolone sodium succinate shock treatment， The observation group 1 was given methylprednisolone combined with ganglioside treatment， and the observation group 2 was given methylprednisolone combined with Dabuyin pill， and observation group 3 was given methylprednisolone combined with ganglioside and Dabuyin pill. The JOA score improvement rate and blood TNF-α and IL-1β level changes in four goups were compared. Results The improvement rate of various dysfunctions of JOA scores before and after treatment in observation group 3， including finger movement， lower limb movement， upper limb sensation， somatosensory， lower limb sensation and bladder function，? were significantly higher than those of observation group 1 and observation group 2 and the control group. After treatment， the levels of TNF-α and IL-1β in the blood in the observation group 3 were significantly lower than those in the observation group 1 and control group， but were not significantly different from those of the observation group 2. Conclusion Dabuyin pill combined with ganglioside can reduce the levels of TNF-α and IL-1β in blood， and significantly improve the curative effect of acute cervical spinal cord injury without fracture and dislocation.

[Key words] Acute cervical spinal cord injury without fracture and dislocation; Dabuyin pill; Ganglioside; IL-1β; TNF-α

急性頸髓損傷常見(jiàn)于頸椎外傷，包括原發(fā)性損傷（即機(jī)械損害、出血等）和繼發(fā)性損傷（即水腫、炎癥反應(yīng)、缺血、細(xì)胞因子、再灌注等對(duì)脊髓產(chǎn)生的毒害作用）[1]，嚴(yán)重者常伴發(fā)呼吸衰竭，需長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣[2]。臨床研究[3]顯示，急性頸髓損傷致殘率和病死率均較高。急性頸髓損傷保守治療主要包括大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊療法、高壓氧治療、脫水劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物等[4]，對(duì)存在脊柱不穩(wěn)、脫位和脊髓壓迫者，進(jìn)行減壓內(nèi)固定手術(shù)[5]。近年來(lái)中醫(yī)藥在治療急性脊髓損傷方面取得了顯著進(jìn)展[6]。黃維艷等[7]研究顯示，高烏甲素可降低脊髓白介素1β（Interleukin1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF-α）水平。本研究通過(guò)檢測(cè)無(wú)骨折脫位型急性頸脊髓損傷患者大補(bǔ)陰丸聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療前后血液TNF-α和IL-1β濃度變化，進(jìn)一步了解大補(bǔ)陰丸聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療無(wú)骨折脫位型急性頸脊髓損傷療效及其對(duì)血液TNF-α和IL-1β水平影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月～2019年9月臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）臺(tái)州醫(yī)院骨科病房100例急性頸脊髓損傷患者，且經(jīng)頸部磁共振證實(shí)有明確的頸髓損傷部位。其中男61例，女39例，平均年齡（49.31±17.54）歲，按損傷原因：交通事故38例、摔傷或高處墜落22例、其他40例。采用就診順序隨機(jī)分為對(duì)照組、觀察組1、觀察組2和觀察組3，每組25例。對(duì)照組給予甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療，觀察組1給予甲基強(qiáng)的松龍聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療，觀察組2給予甲基強(qiáng)的松龍聯(lián)合大補(bǔ)陰丸，觀察組3給予甲基強(qiáng)的松龍聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂和補(bǔ)陰丸治療。納入標(biāo)準(zhǔn)[8]：（1）無(wú)骨折脫位型急性頸脊髓損傷者;（2）于傷后48 h收入院者;（3）醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，簽署知情同意書;（4）年齡18～80歲;（5）入院時(shí)無(wú)呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥者。排除標(biāo)準(zhǔn)[9]：（1）合并顱腦外傷，嚴(yán)重多發(fā)傷者;（2）有明確慢性呼吸系統(tǒng)疾病及慢性消耗性疾病者;（3）合并血液系統(tǒng)疾病者;（4）合并胃炎、胃潰瘍或足部神經(jīng)肌肉病變者;（5）合并免疫系統(tǒng)疾病或心、肝、腎等嚴(yán)重疾病者。四組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組? 按照美國(guó)急性脊髓損傷研究會(huì)制定的急性脊髓損傷治療方案治療：損傷8 h 以內(nèi)患者，接受注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（0.5 g，重慶華邦制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H201531）初始劑量為30 mg/kg，在持續(xù)的醫(yī)療監(jiān)護(hù)下，以15 min靜脈注射沖擊治療，45 min之后以5.4 mg/（kg·h）持續(xù)靜脈滴注23 h。同時(shí)采用顱骨牽引、脫水等常規(guī)治療。

1.2.2 觀察組1? 在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用神經(jīng)節(jié)苷脂（18 mL/瓶×10瓶，長(zhǎng)沙賽隆神經(jīng)節(jié)苷脂科技有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：Q/AXSL 0002S-2017），每日100 mg，靜脈滴注;2～3周后改為維持量，每日20～40 mg，6周為1個(gè)療程。

1.2.3 觀察組2? 在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用大補(bǔ)陰丸（6 g×6袋，陜西華西制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z2004 3458），一次6 g，一日2～3次，6周為1個(gè)療程。

1.2.4 觀察組3? 在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用神經(jīng)節(jié)苷脂（18 mL/瓶×10瓶，長(zhǎng)沙賽隆神經(jīng)節(jié)苷脂科技有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：Q/AXSL 0002S-2017），每日100 mg，靜脈滴注;2～3周后改為維持量，每日20～40 mg;大補(bǔ)陰丸（6 g×6袋，陜西華西制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20043458），一次6 g，一日2～3次，6周為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)? 根據(jù)JOA評(píng)分[9]（日本骨科協(xié)會(huì)評(píng)估治療分?jǐn)?shù)）脊髓功能狀態(tài)（40分）法評(píng)估，分值0～17分，包括了上、下肢運(yùn)動(dòng)功能、感覺(jué)障礙及膀胱功能。由專業(yè)人員在治療前和1個(gè)療程結(jié)束后連續(xù)3次進(jìn)行上述評(píng)測(cè)，取平均值。改善率=（治療后JOA評(píng)分-治療前JOA評(píng)分）/（17-治療前JOA 評(píng)分）×100%。

1.3.2 血清TNF-α和IL-1β含量檢測(cè)? 分別于治療前，治療第6周空腹靜脈血3 mL，3000 r/min離心5 min，分離血清后采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)TNF-α和IL-1β含量，嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行操作，TNF-α和IL-1β試劑盒（ELISA試劑批號(hào)：201874、201877）分別購(gòu)自金斯瑞生物科技有限公司和上海江萊生物科技有限公司。在450 nm波長(zhǎng)下測(cè)量各孔的吸光度值（OD值）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，先進(jìn)行正態(tài)性與方差齊性檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，組間比較采用單因素方差分析（one-way ANOVA），均數(shù)的兩兩比較采用LSD法，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組治療前后血液中TNF-α和IL-1β濃度變化比較

治療前四組血液中TNF-α和IL-1β水平無(wú)顯著差異（F=1.105;0.023，P>0.05）;治療后四組血液中TNF-α和IL-1β水平差異有顯著（F=27.661;16.982，P<0.01）。治療后進(jìn)一步兩兩比較，血液中TNF-α水平濃度比較，觀察組1顯著低于對(duì)照組（t=3.582，P<0.01），觀察組2顯著低于對(duì)照組（t=7.373，P<0.01），觀察組3顯著低于對(duì)照組（t=8.002，P<0.01），觀察組2顯著低于觀察組1（t=3.115，P<0.01），觀察組3顯著低于觀察組1（t=3.761，P<0.01），觀察組3與觀察組2無(wú)顯著差異（t=0.963，P>0.05）;血液中IL-1β水平比較，觀察組1顯著低于對(duì)照組（t=3.373，P<0.01），觀察組2顯著低于對(duì)照組（t=5.423，P<0.01），觀察組3顯著低于對(duì)照組（t=6.694，P<0.01），觀察組2顯著低于觀察組1（t=2.063，P<0.05），觀察組3顯著低于觀察組1（t=3.169，P<0.01），觀察組3與觀察組2無(wú)顯著差異（t=0.984，P>0.05）。見(jiàn)表2。

注：與對(duì)照組比較，△P<0.01

2.2 四組療程結(jié)束后JOA評(píng)分各項(xiàng)功能障礙的改善率比較

治療前后四組JOA評(píng)分各項(xiàng)功能障礙的改善率，手指運(yùn)動(dòng)（F=25.583，P<0.01）、下肢運(yùn)動(dòng)（F=22.461，P<0.01）、上肢感覺(jué)（F=25.378，P<0.01）、軀體感覺(jué)（F=29.452，P<0.01）、下肢感覺(jué)（F=31.693，P<0.01）、膀胱功能（F=34.602，P<0.01），均有顯著差異。治療結(jié)束后JOA評(píng)分兩兩比較，手指運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、上肢感覺(jué)、軀體感覺(jué)、下肢感覺(jué)、膀胱功能比較，觀察組1顯著高于對(duì)照組（t=5.420、5.095、5.634、5.477、6.211、6.019，P<0.01），觀察組2顯著高于對(duì)照組（t=5.998、5.027、5.670、6.108、6.486、7.670，P<0.01），觀察組3顯著高于對(duì)照組（t=9.054、8.325、8.278、8.660、9.557、9.457，P<0.01），觀察組2與觀察組1無(wú)顯著差異（t=0.344、0.002、0.003、0.143、0.267、0.705，P>0.05），觀察組3顯著高于觀察組1（t=3.491、3.480、3.492、3.992、3.916、3.863，P<0.01），觀察組3顯著高于觀察組2（t=3.231、3.454、3.504、4.048、3.672、3.581，P<0.01）。見(jiàn)表3。

3 討論

近年來(lái)，隨著現(xiàn)代交通運(yùn)輸業(yè)、工業(yè)的發(fā)展，意外事故增多，急性頸脊髓損傷發(fā)病率也不斷上升[10]。臨床研究[11]顯示，急性脊髓損傷8 h后，脊髓中央的灰質(zhì)區(qū)開(kāi)始出血壞死，周圍的白質(zhì)區(qū)也出現(xiàn)繼發(fā)性出血;傷后72 h時(shí)脊髓灰質(zhì)已完成壞死液化的過(guò)程，少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡逐漸增加，白質(zhì)開(kāi)始出現(xiàn)液化壞死。美國(guó)脊髓損傷學(xué)會(huì)組織的實(shí)驗(yàn)和臨床研究[12]證實(shí)8 h內(nèi)應(yīng)用大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊療法能明顯促進(jìn)脊髓功能恢復(fù)。臨床研究[13]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中對(duì)神經(jīng)元的生長(zhǎng)、發(fā)育、維持和修復(fù)方面發(fā)揮著重要作用。神經(jīng)節(jié)苷脂是一種含唾液酸的神經(jīng)鞘糖脂，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量豐富，具有保護(hù)細(xì)胞膜、減輕神經(jīng)組織水腫、促神經(jīng)軸突再生作用[14]。李曉彬等[15]研究顯示，早期給予神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合甲基強(qiáng)的松龍治療能有效促進(jìn)脊髓功能恢復(fù)，降低致殘率，顯著改善患者生活質(zhì)量。本研究也顯示，神經(jīng)節(jié)苷脂治療6周后可顯著提高無(wú)骨折脫位型急性頸脊髓損傷JOA評(píng)分，提示神經(jīng)節(jié)苷脂可顯著提高無(wú)骨折脫位型急性頸脊髓損傷臨床療效。

脊髓損傷屬中醫(yī)學(xué)外傷瘀血所致“體惰”、“痿癥”等病證范疇[16]。中醫(yī)認(rèn)為脊髓位于人體背部正中線的椎管內(nèi)，其解剖位置與中醫(yī)學(xué)的督脈重疊，故脊髓損傷主要病機(jī)為督脈受損、氣血血瘀[17]。脊髓損傷治療上要求使用補(bǔ)氣活血通絡(luò)的中藥以疏通督脈，促進(jìn)損傷脊髓恢復(fù)[18]。大補(bǔ)陰丸由豬脊髓、龜甲、黃柏、知母和熟地黃等制成[19]，中醫(yī)臨床[20]研究顯示，龜甲既能夠促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，它又可能激活骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向神經(jīng)方向或者成骨方向分化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[21]研究顯示，知母-黃柏可有效抑制細(xì)胞凋亡，修復(fù)神經(jīng)損傷。本研究顯示，治療前后四組JOA評(píng)分改善率各項(xiàng)功能障礙包括手指運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、上肢感覺(jué)、軀體感覺(jué)、下肢感覺(jué)、膀胱功能的改善率有顯著差異，治療結(jié)束后神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用甲潑尼龍琥珀酸鈉，大補(bǔ)陰丸聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用甲潑尼龍琥珀酸鈉，但與神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉無(wú)顯著差異，提示神經(jīng)節(jié)苷脂和大補(bǔ)陰丸均有顯著改善各項(xiàng)功能障礙，同時(shí)JOA評(píng)分改善率大補(bǔ)陰丸聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂和甲潑尼龍琥珀酸鈉優(yōu)于大補(bǔ)陰丸聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉和神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合甲基強(qiáng)的松龍;提示大補(bǔ)陰丸可顯著提高無(wú)骨折脫位型急性頸脊髓損傷臨床療效，且與神經(jīng)節(jié)苷脂有協(xié)同作用，大補(bǔ)陰丸聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療無(wú)骨折脫位型急性頸脊髓損傷起到1+1≥2的作用。

多項(xiàng)研究[22-23]顯示，急性脊髓損傷后引發(fā)的繼發(fā)性脊髓損傷涉及一系列復(fù)雜的病理、 生理過(guò)程，一方面脊髓損傷后刺激機(jī)體產(chǎn)生各類免疫炎癥因子包括TNF-α和IL-1β等，引起組織水腫、血管破壞、免疫及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)而誘導(dǎo)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)、加重脊髓損傷的程度。本研究顯示，大補(bǔ)陰丸和神經(jīng)節(jié)苷脂均有顯著降低無(wú)骨折脫位型急性頸脊髓損傷患者血液中TNF-α和IL-1β水平，且兩者聯(lián)合可顯著降低血液中TNF-α和IL-1β水平較單獨(dú)應(yīng)用更明顯，提示急性脊髓損傷主要發(fā)病機(jī)理可能為脊髓中TNF-α和IL-1β水平等細(xì)胞因子升高，而大補(bǔ)陰丸聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂均可通過(guò)降低脊髓中TNF-α和IL-1β水平，從而減輕急性頸脊髓損傷，而兩者聯(lián)合應(yīng)用可使血液中TNF-α和IL-1β水平下降更明顯，提示兩者聯(lián)合應(yīng)用可起到協(xié)同作用。

綜上所述，大補(bǔ)陰丸聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療無(wú)骨折脫位型急性頸脊髓損傷短期療效肯定，其作用機(jī)制可能通過(guò)降低脊髓中TNF-α和IL-1β水平有關(guān)，從而阻斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，避免脊髓損傷進(jìn)一步加重。

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（收稿日期：2020-02-24）