顱內動脈瘤支架結合彈簧圈栓塞術后不同維持時間雙聯抗血小板治療對遲發性腦缺血的影響

李成林， 梁上男， 吳炎宇， 鄧漢順

顱內動脈瘤是誘發顱內出血和蛛網膜下腔出血的常見病因［1］。具備適應證患者血管內治療優于開顱手術夾閉［2］。支架結合彈簧圈栓塞術療效確切，但術后遲發性腦缺血等并發癥風險高［3］。抗血小板治療有助于減少術后并發癥，但目前并無標準化的術后抗血小板治療方案。國內報道中所涉方案包括常規雙聯抗血小板治療 6 周［4］或 3～6 個月［5］，此后單藥維持治療，尚欠缺各方案療效對比報道。另外，心血管介入治療相關指南建議延長術后雙聯抗血小板時間至12個月［6］，提示顱內動脈瘤患者可能也需延長該時間。本研究對416例患者進行前瞻性分析，對比不同雙聯抗血小板維持治療時間下顱內動脈瘤支架結合彈簧圈栓塞術后遲發性腦缺血發生情況，旨在更好地指導臨床治療。現報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

連續納入2010年1月至2017年6月在茂名市人民醫院接受支架結合彈簧圈栓塞術治療的顱內動脈瘤患者416例，進行前瞻性分析。納入標準：①頭顱CTA、MRA或DSA確診為顱內動脈瘤，接受支架結合彈簧圈栓塞術治療；②依從性高，可配合隨訪至停用雙聯抗血小板治療12個月后；③年齡≤70歲；④簽署知情同意書。排除標準：①隨訪記錄缺失或病歷資料不完整；②醫源性動脈瘤、假性動脈瘤或創傷性動脈瘤；③復發患者；④動靜脈畸形或動靜脈瘺伴發動脈瘤；⑤腦死亡患者。根據術后雙聯抗血小板治療維持時間，將患者分為3組：短期組（n=127，持續 3 個月）、中期組（n=174，持續 6個月）、長期組（n=115，持續≥9個月）。3組一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。本次研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 介入治療方案

手術均由神經外科主治及以上醫師操作，患者全身麻醉。對動脈瘤側血管行DSA三維重建，根據結果選擇支架，包括Enterprise支架（美國強生公司）217枚、低剖面可視化腔內支架（LVIS）（美國Micro Vention公司）71枚、Solitaire支架（美國Covidien公司）128枚。手術入路選擇股動脈，術中全身肝素化（負荷劑量50～70 U/kg，后續1 000 U/h靜脈維持）。采用半釋放支架方式輔助彈簧圈栓塞動脈瘤：先將植入支架的微導管送入動脈瘤遠端1 cm處，再將Echelon微導管引入瘤體內1/2處，釋放彈簧圈，填塞彈簧圈時半釋放支架覆蓋瘤頸以阻擋脫出的彈簧圈，確認彈簧圈穩定后解脫，隨后選擇小一號彈簧圈繼續填塞，直至致密填塞后退出微導管，并完全釋放支架。術中對血管痙攣者應用罌粟鹼，對出血者應用魚精蛋白，對血栓或栓塞者應用替羅非班或機械碎栓。栓塞后即刻造影，采用Raymond分級評估動脈瘤栓塞程度。及時復查造影，排除顱內出血、確定支架位置良好、載瘤動脈通暢后結束手術。術后常規中和肝素，2 h后拔出股動脈鞘，封閉穿刺點。

1.3 抗血小板治療方案

對動脈瘤未破裂患者，于術前至少5 d開始雙聯抗血小板治療（阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d）；對動脈瘤破裂患者，于術前2 h口服阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg。術后短期組、中期組、長期組分別接受3個月、6個月、9個月雙聯抗血小板治療，此后3組均調整為阿司匹林單藥終身維持。

1.4 遲發性腦缺血診斷

采用電話及返院復查方式，持續隨訪所有患者至停用雙聯抗血小板治療后12個月。以停用雙聯抗血小板治療為時間起點，統計遲發性腦缺血發生情況。遲發性腦缺血包括短暫性腦缺血發作（TIA）和頭顱CT證實的腦梗死，可導致與支架植入有關的新神經系統癥狀，發生于介入手術1個月后。主要診斷標準［7］：①出現局灶性神經功能缺損癥狀和體征，如偏癱、失語等，24 h內緩解（TIA）或24 h內未緩解（腦梗死）。②經顱多普勒超聲顯示與癥狀和體征相對應的低密度灶，且除外其他原因。③經顱多普勒超聲有如下顯示之一：大腦中動脈血流速度正常或輕度下降，但脈動指數（PI）＜0.9；大腦中動脈血流速度≥120 cm/s或受檢動脈血流速度每日遞增≥20 cm/s；血管痙攣指數＞6；相應部位血流信號中斷或無信號。遲發性腦缺血發生機制均參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南》進行檢查與判斷，患者均接受頭顱CT平掃或MRI檢查，血糖、血脂、肝腎功能和電解質檢查，心電圖和心肌缺血標志物檢查，全血計數、凝血檢查，氧飽和度檢查和胸部X線檢查，依據ORG10172急性腦卒中治療試驗研究（TOAST）病因分型確定發生機制為腦血栓或腦栓塞。

表1 3組患者一般資料對比

1.5 統計學方法

采用SPSS 25.0軟件處理數據。患者性別、病史、診斷及治療情況用χ2檢驗或Fisher確切概率檢驗，以n（%）表示；年齡用單因素方差分析檢驗，以均數±標準差（x±s）表示。遲發性腦缺血獨立影響因素用逐步后退的Cox比例回歸模型分析，累積發生率用Kaplan-Meier法統計，對比用Log-rank法。檢驗水準為α=0.05，P＜0.05表示差異有統計學意義。

表2 3組患者手術情況對比 n（%）

2 結果

3組患者手術均成功，植入支架長度、Raymond栓塞效果分級、手術相關并發癥對比，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表 2。 隨訪期間 15例（3.61%，15/416）出現遲發性腦缺血（TIA 8例，腦梗死7例），均發生于動脈瘤介入手術側，考慮與介入手術相關；13例為腦栓塞，2例為腦血栓形成，見表3。上述15例中2例接受動脈內溶栓，其余保守治療，包括靜脈補液、再次調整為雙聯抗血小板治療、神經康復治療等。繼續隨訪期間，4例發生永久性神經功能損傷。

表3 15例遲發性腦缺血患者基本資料

停用雙聯抗血小板治療2個月后遲發性腦缺血累積發生率在短期組、中期組、長期組分別為6.34%、4.06%、0，短期組、中期組與長期組差異均有統計學意義（短期組對長期組 χ2=7.451，P=0.006；中期組對長期組 χ2=4.708，P=0.030），見圖 1。以是否發生遲發性腦缺血為因變量，手術完成至隨訪結束為時間變量，納入雙聯抗血小板治療持續時間為自變量，強制性納入患者一般資料和手術情況為協變量，單因素Cox分析顯示年齡、糖尿病史、瘤頸寬＞4 mm、Raymond栓塞效果分級、雙聯抗血小板治療持續時間是遲發性腦缺血的危險因素（P＜0.05），多因素Cox分析顯示Raymond栓塞效果分級、雙聯抗血小板治療持續時間為遲發性腦缺血獨立危險因素（P＜0.05），見表4。RaymondⅠ級286例患者中2例發生遲發性腦缺血（均在中期組），Ⅱ級115例患者中有4例發生（短期組2例，中期組2例），Ⅲ級15例患者中有9例發生（短期組6例，中期組3例）。隨訪期間所有患者均未再次發生腦出血及其他嚴重并發癥，發生鼻出血5例（短期組2例，中期組1例，長期組2例），牙齦出血2例（中期組），外痔出血1例（長期組），均在雙聯抗血小板治療期。

圖1 3組患者遲發性腦缺血累積發生率曲線

表4 遲發性腦缺血影響因素分析結果

3 討論

支架結合彈簧圈栓塞術治療顱內動脈瘤療效確切，但圍術期和術后抗血小板治療策略尚缺乏統一方案［8-9］。目前大部分臨床研究均選擇雙聯抗血小板治療維持1～6個月后改為單藥治療策略，如Zhang等［10］報道中雙聯抗血小板治療維持6周，Zhao 等［11］報道中維持 6～12 周，Muto 等［12］報道中維持3個月。然而本研究結果顯示，短期組和中期組患者均無法有效避免遲發性腦缺血，與既往報道觀察結果相符［13-14］，提示雙聯抗血小板治療≤6個月可能無法使患者充分受益；而長期組在雙聯用藥至少9個月后才調整為單藥抗血小板，其遲發性腦缺血累積發生率明顯低于短期組和中期組，說明有必要適度延長雙聯用藥時間。

本研究中15例患者發生遲發性腦缺血，13例由腦栓塞引起，提示其他部位栓子隨血流匯聚至支架所在腦血管是導致遲發性腦缺血的主要原因，與Hwang等［15］研究結果相符。這種匯聚作用可能與部分患者彈簧圈栓塞不完全有關：彈簧圈栓塞不完全，與支架形成一死腔，進而誘導產生血流持續紊亂和停滯，使血流中栓子匯集，誘發遲發性腦缺血。本研究還發現彈簧圈栓塞不完全確實是遲發性腦缺血的獨立危險因素，也支持上述論點。Kikuchi等［16］也發現栓塞效果與遲發性腦缺血密切相關，并建議術后應用MRA監測栓塞效果。本研究15例遲發性腦缺血患者中2例由腦血栓引起，發生率相對較低，其形成機制在于支架植入不可避免地導致治療血管部位血管內皮損傷，誘發平滑肌增殖、血管內皮新生，從而導致血管狹窄，形成腦血栓［17］。但現階段支架材料及形態均有顯著發展，已能夠提供有效的徑向支撐力，對抗血管狹窄，減少腦血栓風險［18］，因而腦血栓所致遲發性腦缺血相對較少。

本研究中RaymondⅢ級患者15例，9例發生遲發性腦缺血，說明栓塞效果較差患者極易發生遲發性腦缺血；4例持續接受雙聯抗血小板治療≥9個月，無1例發生遲發性腦缺血，則提示對RaymondⅢ級患者，尤其需要適度延長雙聯抗血小板治療時間。但RaymondⅢ級患者總例數較少，因此結果可能存在較大偏倚。

雖然本研究顯示延長雙聯抗血小板治療時間能夠減少遲發性腦缺血風險，但過長的雙聯用藥又會增加出血風險［19］。因此，對雙聯用藥持續時間，應根據患者實際情況僅作適度延長。本研究中長期組最短用藥時間為9個月，在達到該時點后，應密切關注患者出血風險，最長用藥時間為12個月，隨訪期間未發現腦出血復發，提示長期組雙聯用藥時間較合理。這與李明武等［20］綜述報道提出的建議相符。祝源等［21］報道強調對患者進行血小板活化功能個體化檢測，以指導制定抗血小板用藥方案，也有一定借鑒作用。

綜上，本研究顯示栓塞不完全是顱內動脈瘤支架結合彈簧圈栓塞術后遲發性腦缺血的獨立危險因素，而較長的術后雙聯抗血小板治療時間是獨立保護因素。將術后雙聯抗血小板治療時間延長至≥9個月，有助于減少顱內動脈瘤支架結合彈簧圈栓塞術后遲發性腦缺血風險。