基于門靜脈壓力梯度等多因素的肝硬化門靜脈高壓食管靜脈曲張破裂出血風險評估初步探討

孫世蒙，牟玉珍，于海東，李玉彪，馬存凱，雷振武

食管胃底靜脈曲張是肝硬化門靜脈高壓最常見的并發癥之一，其破裂出血是導致肝硬化門靜脈高壓患者死亡的主要原因［1］。門靜脈高壓在側支循環形成和曲張靜脈破裂出血中起決定性作用。食管胃底靜脈曲張出血前準確預測門靜脈壓力梯度（portal pressure gradient，PPG）并選擇合適治療方法是提高門靜脈高壓癥患者生存期的關鍵。本研究嘗試通過分析PPG、食管靜脈曲張程度、胃冠狀靜脈直徑、門靜脈直徑及肝纖維化等指標在肝硬化門靜脈高壓患者食管靜脈曲張破裂出血評估中的作用，優化食管靜脈曲張出血預防和治療。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月至2019年3月青海大學附屬醫院收治的153例門靜脈高壓患者臨床資料。患者入組標準：①符合BavenoⅥ共識中肝硬化門靜脈高壓診斷標準［2］；②擬行頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）。排除標準：①嚴重肝功能障礙、凝血功能障礙、腎功能不全；②伴有肝性腦病；③門靜脈、脾靜脈、腸系膜上靜脈血栓形成；④并發肝癌；⑤門靜脈海綿樣變性；⑥非肝硬化門靜脈高壓癥。根據入組和排除標準，共納入患者106例。按照TIPS術前有無食管曲張靜脈破裂出血分組。出血組62例，其中男43例，女 19 例；年齡 39～73歲，平均（48.79±20.12）歲。未出血組44例，其中男27例，女17例；年齡31～65 歲，平均（46.77±17.35）歲。 所有患者均完善術前PPG檢測、影像學資料、實驗室檢查、胃鏡檢查、核醫學肝纖維化檢測、門靜脈造影等；門靜脈CTV和DSA測量患者門靜脈直徑、胃冠狀靜脈直徑及數量；胃鏡下檢測食管靜脈曲張程度及數量。本研究經醫院倫理委員會審核批準。

1.2 PPG檢測方法

通過TIPS放置導管直接檢測門靜脈和肝靜脈自由壓。常規右頸部消毒、鋪巾，穿刺右頸內靜脈成功后，置入RUPS-100型TIPS穿刺套裝（美國Cook公司），沿鞘送入導管至肝靜脈作造影，以腋中線平心臟水平為零點檢測肝靜脈壓力（手測法，重復3次，取均值）；DSA導引下穿刺門靜脈，導管置入至門靜脈主干，檢測門靜脈自由壓（方法同上）。隨后完成TIPS治療。

1.3 核醫學肝纖維化檢測

術前空腹6 h抽取外周靜脈血，Snibe-MAGLUMI 4 000型全自動化學發光分析儀檢測肝纖維化指標——透明質酸鈉（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原氨基端肽（PⅢNP）、Ⅳ型膠原（ⅣC）。

1.4 食管靜脈曲張分級

根據2016年中華醫學會肝病學分會《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》［3］，將患者食管靜脈曲張分為3級：輕度（G1）——食管靜脈曲張呈直線形或略有迂曲，無食管靜脈曲張紅色征；中度（G2）——食管靜脈曲張呈直線形或略有迂曲，有紅色征，或食管靜脈曲張呈蛇形迂曲隆起，但無紅色征；重度（G3）——食管靜脈曲張呈蛇形迂曲隆起，有紅色征，或食管靜脈曲張呈串珠狀、結節狀或瘤狀。

1.5 術后隨訪

術后1～2周，1、3、6個月進行常規體檢、實驗室檢查（血細胞分析、肝腎功能、凝血功能等）和影像學檢查（腹部CT/MR、門靜脈CTV、門靜脈彩色超聲）。

1.6 統計學方法

采用SPSS 21.0軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，對比用獨立樣本t檢驗、多元性線性回歸分析，分類資料回歸分析用受試者工作特征曲線（ROC）；計數資料以百分比（%）表示，對比用卡方檢驗，等級資料對比用秩和檢驗，檢驗標準：α=0.05。

2 結果

兩組患者性別、年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；伴腹水、肝功能 Child-Pugh 分級、胃冠狀靜脈直徑、食管靜脈曲張程度、門靜脈直徑、PPG指標比較，差異均有統計學差異（P＜0.05），見表1。兩組患者核醫學肝纖維化指標中HA、PⅢNP、ⅣC比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），出血組均顯著高于未出血組；LN差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者肝纖維化指標比較 x±s

門靜脈高壓食管靜脈曲張破裂出血多因素評分結果見表3。PPG、Child-Pugh分級、胃冠狀靜脈直徑、門靜脈直徑、門靜脈高壓食管靜脈曲張破裂出血多因素評分的95%CI及靈敏度、特異度見表4、圖1。

表3 門靜脈高壓食管靜脈曲張破裂出血多因素評分

表4 ROC曲線下面積分析結果

圖1 多因素評分等預測食管靜脈曲張破裂出血ROC

3 討論

食管胃底靜脈曲張破裂出血是肝硬化門靜脈高壓癥最嚴重的并發癥之一，是影響患者生存和預后的關鍵因素。林志鵬等［4］研究顯示PPG和食管靜脈曲張程度是預測食管胃底靜脈曲張破裂出血的危險因素，PPG＞12 mmHg時曲張靜脈破裂出血風險增大。Abraldes等［5］研究顯示肝功能 Child-Pugh C級患者食管靜脈曲張程度明顯大于A級患者，表明肝功能狀態與食管靜脈曲張出血相關。但研究發現Child-Pugh A級患者伴有重度靜脈曲張和紅色征時出血風險明顯高于C級患者，表明食管靜脈曲張嚴重程度是影響出血的關鍵因素之一［6］。 Hino 等［7］研究發現胃冠狀靜脈直徑＞6.5 mm時靜脈曲張破裂出血風險大；腹水是肝硬化失代償期最常見臨床表現，治療有一定復雜性與難治性。Wadhawan等［8］研究顯示伴發腹水患者PPG顯著高于無腹水患者（P=0.02），表明腹水也是食管靜脈曲張破裂出血高危因素之一。因此，肝硬化門靜脈高壓患者靜脈破裂出血由多因素引起，如何綜合評估相關危險因素，提高破裂出血預測，對改善患者預后、選擇合適治療方法具有重要意義。

本研究結果顯示出血組、未出血組患者伴腹水、Child-Pugh分級、食管靜脈曲張程度、胃冠狀靜脈直徑、門靜脈直徑、PPG參數差異均有統計學意義（P＜0.05），表明這些因素是肝硬化門靜脈高壓靜脈曲張破裂出血的高危因素，與既往文獻報道一致。肝纖維化指標可在一定程度上反映肝硬化程度，HA主要由肝間質細胞合成，由肝內皮細胞吸收、分解，當肝實質細胞損傷或肝纖維化進展，其吸收和分解能力減退。LN由肝內皮細胞和上皮細胞合成，肝硬化門靜脈高壓時LN增多，沉積于肝竇周間隙，影響肝臟微循環。PⅢNP在機體發生炎癥壞死時明顯增高，可反應體內膠原合成情況，對判斷肝纖維化和肝硬化程度有重要意義。ⅣC是肝血竇基底膜的主要成分，其含量增高嚴重影響肝臟微循環。本研究結果顯示出血組、未出血組患者HA、PⅢNP、ⅣC差異均有統計學意義（P＜0.05），表明肝纖維化指標可在一定程度上預測靜脈曲張破裂出血。

Wang 等［9］報道通過既往出血情況、病史、食管靜脈曲張程度評估食管靜脈出血風險的方法，但由于出血情況、病史指標含有較多主觀信息，難以準確判斷，可能造成不同患者差異。本研究通過觀察并總結既往文獻研究結果［10-13］，提出一種評估門靜脈高壓食管胃底靜脈曲張破裂出血的多因素評分方法（表3），即以既往是否出血、PPG、食管靜脈曲張程度、胃冠狀靜脈直徑、門靜脈直徑、Child-Pugh分級為評分參數，以提高預測出血風險水平。本研究結果顯示，門靜脈高壓食管靜脈曲張破裂出血多因素評分、Child-Pugh分級、PPG＞17、胃冠狀靜脈直徑、門靜脈直徑的ROC曲線下面積分別為0.906（0.844～0.968）、0.686（0.583～0.790）、0.803（0.720～0.885）、0.665（0.550～0.780）、0.763（0.657～0.869），提示門靜脈高壓食管靜脈曲張破裂出血多因素評分預測食管靜脈曲張破裂出血的靈敏度和特異度比PPG＞17、Child-Pugh分級、胃冠狀靜脈直徑、門靜脈直徑更高。多因素評分是一種比較客觀的評分方法，其參數均為多因素分析后的相關危險因素。這為肝硬化門靜脈高壓患者不同治療提供了參考，如β受體阻滯劑可通過降低每分鐘心輸出量和內臟血流降低門靜脈壓，其療效可通過檢測PPG變化結合多因素評分中的肝功能情況進行評估，肝功能較差患者往往不能耐受，而對于多因素評分較高患者，內鏡下治療不能降低PPG，且再次出血風險較高。本研究認為，對多因素評分較低患者可給予內鏡下治療，對多因素評分較高患者，早期可給予TIPS治療。

總之，綜合Child-Pugh分級、胃冠狀靜脈直徑、門靜脈直徑、食管靜脈曲張程度、既往出血及PPG的多因素評分評估肝硬化食管靜脈曲張破裂出血，較單一因素評估具有更好的靈敏度和特異度。對靜脈曲張高危患者中HA、PⅢNP、ⅣC明顯增高患者進行早期干預，可能會降低破裂出血風險。但仍需大樣本、多中心研究進一步證實。