PD-1抑制劑致免疫相關性肺炎1例

吳鏡強， 周靜文， 練 輝， 何明基， 陳德基， 朱康順

T細胞中表達的PD-1受體與其配體PD-L1和PD-L2結合，可以抑制T細胞增殖和細胞因子生成。部分腫瘤細胞的PD-1配體上調(diào)，通過這個通路信號傳導可抑制激活的T細胞對腫瘤的免疫監(jiān)視［1］。納武單抗（nivolumab）是一種作用于程序性死亡分子受體1（programmed death-1，PD-1）的人類免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，納武單抗通過阻斷PD-1與PD-L1，PD-L2的結合，重新激活并促進機體T細胞的抗腫瘤效應，現(xiàn)已廣泛應用在各種實體腫瘤中，在肝癌的治療中具有良好的應用前景，但同時也帶來了藥物導致的免疫相關性不良反應。免疫相關性肺炎（immune-mediated pneumonitis，IMP）是其嚴重的免疫相關性不良反應（immune-related adverse events，irAEs）。本文報道1例使用納武單抗后出現(xiàn)的免疫相關性肺炎。

1 病例資料

患者，男，62歲。因“免疫治療后4周，氣促5 d”入院。患者于2018年7月因“腰部腫物”行CT檢查發(fā)現(xiàn)巨塊型肝癌并右側腰大肌轉移，2018年8月至12月期間共行3次TACE及2次腰大肌轉移瘤微波消融術，并于2018年12月開始服用索拉非尼靶向藥物治療。患者于2019年1月14日和1月28日各行一次PD1抑制劑納武單抗180 mg治療。2次免疫治療均無特殊不適并出院。同年2月10日開始無明顯誘因出現(xiàn)氣促，無發(fā)熱、寒戰(zhàn)，無明顯咳嗽、咯痰等。入院后查體：體溫37.2℃，心率 95次/min，呼吸 20次/min，血壓122/97 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），血氧飽和度 98%，體重 59 kg。神志清，全身皮膚及鞏膜黃染，口唇無紫紺，頸靜脈無怒張，雙肺呼吸音低，右肺明顯，雙肺未聞及明顯干濕性啰音，心律齊，無病理性雜音。腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未聞及，右側腰可觸及一巨大腫塊，雙下肢輕度浮腫。

圖1 病程中肺CT圖像

入院后完善實驗室檢查：白細胞計數(shù)13.6×109/L，腦鈉肽（BNP）3 198 ng/L。胸部CT提示雙肺炎癥（圖1①）。予甲潑尼松琥珀酸鈉針（甲強龍）80 mg 2次/d治療，5 d后復查：白細胞10.82×109/L，BNP 3 045 ng/L；CT提示炎癥較前吸收（圖1②）。遂減量至甲強龍80 mg/d治療，5 d后再次檢查：白細胞9.02×109/L，BNP761 ng/L，再次復查 CT提示雙肺炎癥基本吸收（圖1③）。遂予甲強龍逐步減量，患者恢復良好出院并改口服甲潑尼龍片40 mg/d繼續(xù)維持治療。

2 討論

本例為肝癌晚期患者，該患者采用了多方法的綜合治療，包括介入治療（TACE、消融等）、系統(tǒng)治療（靶向治療、抗病毒治療、免疫治療）等［2］。查閱患者治療史及用藥史，既往無肺部放射治療史，查閱該患者使用的其他藥物相關文獻，無記載相關肺部不良反應。患者使用兩次納武單抗治療4周后出現(xiàn)明顯的肺部癥狀，CT提示明顯的間質性肺炎。查閱納武單抗說明書，在接受納武單抗單藥治療的患者中，包括間質性肺病和肺浸潤在內(nèi)的肺炎發(fā)生率為3.4%。大多數(shù)病例的嚴重程度為1級或2級，分別有0.8%和1.7%患者，3級和4級分別有0.7和＜0.1%患者。至發(fā)生的中位時間為3.6個月（0.2～19.6 個月）。

本例患者依據(jù)常見不良反應事件評價標準中關于肺炎的分級中，該患者評價為3級（重度癥狀、影響個人日常生活活動、需要吸氧）。對于3級或4級肺炎，必須永久停用納武單抗治療，應按照2～4 mg/kg甲潑尼龍當量開始皮質類固醇治療，并監(jiān)測患者肺炎癥狀及體征，包括放射性改變（例如毛玻璃樣改變、斑片狀浸潤）。

目前，納武單抗致IMP的機制仍不明確。Weber等［3］研究提示，在經(jīng)PD-1抑制劑治療發(fā)生免疫相關性不良反應的患者的正常組織中，通常都可以觀察到T淋巴細胞的浸潤和激活，而這種現(xiàn)象可能在IMP的發(fā)生、發(fā)展過程中起作用。納武單抗致IMP的臨床表現(xiàn)主要為呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱等肺炎常見癥狀，影像學檢查最主要的特征為肺磨玻璃樣影改變，也可表現(xiàn)為網(wǎng)格狀陰影、實變影、小葉結節(jié)和胸腔積液［4］。該患者在使用納武單抗治療兩次后出現(xiàn)氣促等癥狀，CT提示磨玻璃樣改變，給予甲潑尼龍治療后癥狀及影像學均有緩解，考慮為納武單抗治療后所致的免疫相關性肺炎。