125I粒子支架置入治療中晚期食管癌效果和安全性meta分析

陳恩立， 王 娟， 趙 靜， 苑德月， 賈晨飛， 梁巖松， 張宏濤

食管癌是我國常見惡性腫瘤，其發病率和病死率分別居惡性腫瘤第4位和第6位［1］。早期食管癌以手術切除為主，然而食管癌通常發現較晚，僅15%～20%患者成功手術切除［2］。對于無法切除、無法耐受進一步放化療并伴吞咽困難的中晚期食管癌患者，食管支架置入術是一種廣泛接受的姑息治療方法，但傳統支架對腫瘤組織無治療作用，約30%患者發生支架內再狹窄，需二次置入支架［3］。一些隨機對照試驗（RCT）研究發現，125I放射學粒子支架緩解吞咽困難的遠期效果優于傳統支架，且能延長生存期［4-6］。但目前大多數研究納入樣本量有限，且無完全基于RCT系統評價和meta分析。本研究對125I粒子支架與傳統支架治療中晚期食管癌的效果和安全性進行系統評價和meta分析，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 計算機檢索

計算機檢索 PubMed、Cochrane Library、EMbase、CNKI、CBM、萬方數據庫建庫至 2019年 4月有關125I粒子支架置入姑息治療中晚期食管癌相關研究文獻。中文檢索詞：食管癌、125I、粒子、支架、支撐架、內支架等；英文檢索詞：esophageal cancer、esophageal carcinoma、125I、iodine-125、stent等。 同時檢索所納入文獻的參考文獻。

1.2 文獻納入標準

根據以下標準選擇相關臨床研究文獻：①文獻類型為RCT研究；②研究對象為中晚期食管癌伴吞咽困難或不能手術切除患者；③干預措施分別為125I粒子支架置入（試驗組）、普通支架置入（對照組）；④結局指標為生存情況、Karnofsky行為狀態（KPS）評分改善情況、吞咽功能改善情況、支架內再狹窄率、手術相關并發癥；⑤排除標準為支架聯合化療、靶向、免疫等其他治療。

1.3 數據提取與文獻質量評價

由2名研究者獨立按照預先設計的檢索策略進行文獻檢索，按照納入標準進行文獻篩選、數據提取并相互核對。如遇分歧由第3名研究者核對，共同商討后決定。采用Cochrane風險評估工具評價文獻質量，由3名研究者獨立完成后匯總結果。

1.4 統計學分析

采用 Stata12.0、RevMan 5.3軟件進行 meta分析。二分類變量分析用相對危險度（RR），連續性變量分析用加權均數差（WMD）或標準均數差（SMD），各項統計均用95%CI。以各項研究異質性檢驗結果I2值判斷異質性大小，研究I2＞50%用隨機效應模型，I2＜50%則用固定效應模型，檢驗水準α=0.05。發表偏倚評價用Egger法，對部分研究用亞組分析、敏感性分析、剪補法尋找異質性來源，若異質性太大則用描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索中英文獻共317篇，嚴格逐層篩選后最終納入 11篇文獻，其中英文3篇，中文8篇；共862例患者，其中試驗組418例，對照組444例，詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

圖2 文獻質量Cochrane風險評估

2.2 納入文獻一般特征和文獻質量評價

納入研究的基本特征和文獻質量評價見表1、圖2。由于微創治療特點，進行完全隨機分配和盲法處理很困難，因此納入RCT文獻方法學質量偏低。

2.3 Meta 分析結果

4 項研究［4-6，9，11］分別分析患者術后 3、6 個月生存率。研究結果間存在異質性（納入患者年齡、基礎疾病、腫瘤分期有差異），隨機效應模型分析結果顯示，試驗組與對照組相比能提高術后3個月生存率（RR=1.38，95%CI=1.17～1.62，P＜0.001），兩組術后6個月生存率差異無統計學意義（RR=2.26，95%CI=0.96～5.34，P=0.060）（圖 3）。 Egger法分析術后 3 個月患者生存率無發表偏倚（P=0.060），敏感性分析提示各項研究差異性較小，對結果影響不大（圖4）；術后6個月患者生存率存在發表偏倚（P=0.012），剪補法分析提示結果不穩定（圖5），需要以后更多相關研究支持。從3項研究［4-6］生存曲線中獲取LnHR（風險比對數）和SeLnHR（風險比對數標準誤），研究結果間存在異質性（I2=67%，P=0.050），隨機效應模型分析結果顯示，試驗組與對照組相比可降低死亡風險 47%（HR=0.53，95%CI=0.35～0.80，P=0.003），敏感性分析提示結果較穩健（HR=0.65，95%CI=0.51～0.85，P=0.001）（圖 6）。

3 項研究［10，13-14］分析術后平均生存時間。 各研究結果間無明顯異質性（I2=0，P=0.910），固定效應模型分析結果顯示，試驗組術后平均生存時間高于對照組（WMD=4.20，95%CI=3.76～4.64，P=0.001）。

7 項研 究［4，6-7，10-11，13-14］提及 術后 支架 內再 狹窄發生情況。各研究結果間不存在異質性（I2=16%，P=0.310），固定效應模型分析結果顯示，兩組術后再狹窄發生率差異無統計學意義（RR=0.77，95%CI=0.6～1.0，P=0.050）， 進一步亞組分析結果提示，試驗組6個月再狹窄發生率低于對照組（RR=0.53，95%CI=0.34～0.83，P=0.005），兩組生存期內再狹窄率差異無統計學意義（RR=0.95，95%CI=0.69～1.31，P=0.750）（圖 7）。

6 項研究［4-6，7，9-10］分析術后吞咽功能評分改善情況。各研究結果間存在異質性（納入患者初始吞咽功能評分有差異），隨機效應模型分析結果顯示，兩組術后 1 個月（WMD=-0.23，95%CI=-0.65～0.19，P=0.290）、2 個月（WMD=-0.08，95%CI=-0.25～0.10，P=0.400）、3 個月（WMD=-0.02，95%CI=-0.29～0.25，P=0.890）吞咽功能評分差異均無統計學意義（圖8）。

圖3 術后近期患者生存率meta分析森林圖

圖4 術后3個月生存率Egger檢驗和敏感性分析結果

圖5 術后6個月生存率Egger法檢驗和剪補法分析結果

2項研究分析術后KPS評分改善情況。各研究結果間存在異質性，隨機效應模型分析結果顯示，兩組術后1個月KPS評分差異無統計學意義（WMD=5.45，95%CI=-0.87～11.77，P=0.090）， 術后2 個月（WMD=8.45，95%CI=5.14～11.77，P＜0.001）、3 個月（WMD=6.92，95%CI=2.71～11.13，P＜0.001）差異均有顯著統計學意義，但異質性較大。

8項研究提及手術相關并發癥。各研究結果間均無明顯異質性，固定效應模型分析結果顯示，試驗組患者胸痛（RR=0.87，95%CI=0.67～1.13，P=0.290）、出血（RR=0.77，95%CI=0.50～1.19，P=0.240）、支架移位（RR=0.62，95%CI=0.25～1.54，P=0.300）、感染（RR=0.77，95%CI=0.38～1.52，P=0.450）、 食管瘺（RR=1.18，95%CI=0.45～3.08，P=0.730）、 反流性食管炎（RR=0.56，95%CI=0.21～1.47，P=0.240）發生率與對照組相比，均無統計學意義（圖9），且均不存在發表偏倚（圖10）。

圖6 術后死亡風險比和敏感性分析森林圖

圖7 術后再狹窄率meta分析森林圖

3 討論

圖9 手術相關并發癥發生率meta分析森林圖

吞咽困難是中晚期食管癌患者最常見臨床癥狀，嚴重影響其營養狀態和生存質量，且超過50%患者因癌灶發現較晚無法手術切除［15］。外放射治療在長期緩解吞咽困難方面發揮了重要作用，然而開始治療至癥狀緩解有很長滯后時間，且由于受既往正常組織耐受劑量限制，大多數二次放療無法給予足夠處方劑量，導致療效欠佳、不良反應大［16］。目前研究表明，125I粒子支架不僅可緩解吞咽困難，而且能延長生存期［5-7，17］。 本研究通過 meta 分析顯示，125I粒子支架與傳統支架相比，可降低術后6個月支架內再狹窄發生率，提高術后3個月生存率及平均生存時間，降低死亡風險 47%，與 Zhu 等［4］、Guo 等［6］研究結果相似。125I粒子支架置入后，在機械擴張狹窄食管的同時持續釋放γ射線和X射線，可直接作用于腫瘤細胞，使DNA單鏈或雙鏈斷裂，并間接作用于內環境中水分子，電離產生自由基，再通過自由基起腫瘤細胞殺傷作用，從而降低支架內再狹窄率，改善患者營養狀態，最終延長生存期。本研究中兩組患者術后6個月生存率差異雖無統計學意義，但通過剪補法分析發現，其結果不穩定，易推翻，提示未來需要更多相關研究支持。本研究中兩組術后近期吞咽功能改善雖顯示差異無統計學意義，但隨著時間延長，對照組普通支架對腫瘤沒有殺滅作用，病灶將進一步增大并加重管腔狹窄程度，患者吞咽功能惡化，而試驗組則降低了術后6個月支架內再狹窄率，明顯改善吞咽功能；兩組患者整個生存期內狹窄率并無差異，考慮與125I粒子逐漸衰變及腫瘤最終進展有關；125I粒子支架可有效提高患者術后2、3個月KPS評分，為耐受化療等后續治療提供機會。馬鵬等［9］采用125I粒子支架置入治療Ⅲ、Ⅳ期食管癌伴吞咽困難患者，結果顯示試驗組患者術后2、3個月臨床癥狀改善情況顯著優于同期對照組，兩組術后1個月改善情況差異無統計學意義，考慮與125I粒子衰變速度和組織所吸收劑量相關。

圖10 并發癥發生率漏斗圖

在手術相關并發癥方面，本次meta分析結果提示試驗組與對照組相比，胸痛、出血、支架移位、感染、食管瘺及反流性食管炎發生率差異無統計學意義。這與125I粒子物理學特性相關。125I粒子是一種低劑量率放射性核素，且其在組織內輻射距離短，可相對精準地提高靶區劑量，減少對周圍組織損害。本研究證實125I粒子支架在食管癌治療中是安全的，但有部分研究表明出現食管瘺［4，6］，可能與粒子活度、劑量選擇相關，也不排除腫瘤進展可能。因此，在選擇125I粒子支架置入治療食管癌時應根據個體化原則，設計合理直徑和長度的支架，注意粒子活度、劑量合理選擇、空間位置合理排布［18-19］，以實現在保證療效的同時最大程度減少并發癥發生。

綜上所述，125I粒子支架置入治療中晚期食管癌伴吞咽困難患者，可降低支架內再狹窄發生率，改善患者生活質量，降低死亡風險，最終延長生存期。但本研究存在局限性：①納入RCT文獻方法學質量偏低，可能存在一定的選擇性偏倚和發表偏倚；②各研究間患者基線資料存在一定異質性；③Engauge Digitizer軟件從生存曲線中提取數據，可能會導致不準確結果。因此，這一結論還需要大樣本、高質量前瞻性隨機對照試驗研究加以證實。