射頻消融聯(lián)合125I粒子植入治療非小細胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用

楊 樂， 李鴻麗， 崔國金

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是臨床常見的惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率逐年升高［1］。遠處轉(zhuǎn)移是NSCLC治療失敗和死亡的主要原因，其中骨是NSCLC常見的轉(zhuǎn)移部位，30%～40%晚期NSCLC患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移［2］。NSCLC骨轉(zhuǎn)移臨床表現(xiàn)為轉(zhuǎn)移部位嚴重疼痛、病理性骨折或繼發(fā)神經(jīng)功能不全等，嚴重影響患者生活質(zhì)量［3-5］。近年來隨著介入治療的發(fā)展，射頻消融（RFA）以其安全有效、起效迅速、不良反應(yīng)輕微的特點臨床上廣泛應(yīng)用。相關(guān)研究指出，RFA在治療骨轉(zhuǎn)移方面取得較好的療效，但RFA在治療較大腫瘤時，覆蓋面不完全，殘留腫瘤的比例較高，且對于特殊位置病灶消融不徹底［6-7］。125I粒子是利用射線殺傷腫瘤細胞，覆蓋面較廣且對于特殊位置病灶可進行補種，達到全面殺傷作用［8］。本研究采用RFA聯(lián)合125I粒子植入治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移，探討其療效、安全性及對患者預(yù)后的影響，以期為臨床治療提供幫助。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月至2016年1月我院收治的177例NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者作為研究對象。所有患者均經(jīng)病理活檢確診為NSCLC，經(jīng)CT檢查及骨穿刺活檢確診為骨轉(zhuǎn)移。按照治療方法將患者分為觀察組（n=89），和對照組（n=88），對照組采用 RFA 治療，觀察組在RFA治療基礎(chǔ)上聯(lián)合125I粒子植入治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理活檢確診為NSCLC；②結(jié)合臨床癥狀、體征及影像學(xué)檢查確診為骨轉(zhuǎn)移；③KPS評分高于30分；④預(yù)計生存時間高于3個月；⑤簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他部位原發(fā)腫瘤；②伴有其他部位轉(zhuǎn)移病灶；③合并骨髓、血液系統(tǒng)或自身免疫性疾病；④合并病理性骨折患者；⑤存在放射治療禁忌證。觀察組男53例，女36例，平均年齡（57.6±5.1）歲；對照組男性 50 例，女性 38 例，平均年齡（58.0±5.2）歲。兩組患者一般資料詳見表1。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 方法

1.2.1 RFA治療 兩組術(shù)前均檢測患者血常規(guī)、血生化、凝血時間及心電圖等。術(shù)中監(jiān)測血氧飽和度、血壓、心率和脈搏等。根據(jù)腫瘤位置選擇合適的體位，常規(guī)CT平掃并行三維重建，在體表放置定位器，定位掃描。患者皮膚常規(guī)消毒、鋪巾，采用2%利多卡因（10 mL）局部麻醉，重復(fù)局部CT掃描確定進針位置及角度，在患者平靜呼吸下將RFA針進針至靠近病灶位置，后再行CT掃描，確認針尖達到腫瘤內(nèi)部位置，根據(jù)腫瘤大小選擇傘針打開長度，確保消融邊緣超過病灶邊緣0.5～1.0 cm。重復(fù)CT掃描，確認消融范圍后連接RFA機，開始治療，溫度為90℃，RFA結(jié)束退針時進行針道燒灼。術(shù)后給予鎮(zhèn)痛、抗感染等對癥治療。

1.2.2125I粒子植入聯(lián)合RFA治療 首先根據(jù)治療計劃系統(tǒng)（TPS）確定125I粒子數(shù)量及分布，并模擬粒子植入過程。根據(jù)CT定位，使用18 G的PTB針從進針點穿刺至腫瘤底部，穿刺深度為穿過腫瘤中心距邊緣0.5 cm。退出內(nèi)芯，觀察有無血液從外針芯內(nèi)流出，確認無血液從外針芯流出，開始植入。各穿刺點間隔1 cm，并對特殊部位進行補種，確保125I粒子布滿整個瘤體。防止植入穿刺點發(fā)生滲血，每個穿刺點均采用5-0 Prolene線“8”字縫合。完成上述過程后行RFA消融。觀察術(shù)后發(fā)熱、局部感染、出血、皮緣壞死、白細胞降低、熱損傷等并發(fā)癥發(fā)生情況，并進行止血、抗炎等常規(guī)對癥治療。見圖1。

1.2.3 隨訪 采用電話或門診等方式對NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者進行為期3年的隨訪，每月1次，了解患者預(yù)后情況。隨訪起始時間為2012年1月23日，截止時間為2019年2月3日。

圖1 RFA聯(lián)合125I粒子植入治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移

1.2.4 療效評價 參照實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)［9］評價治療療效，完全緩解為可測病灶完全消失，持續(xù)時間≥4周；部分緩解為可測病灶直徑縮小≥50%，持續(xù)時間≥4周；部分穩(wěn)定為可測病灶直徑縮小＜50%或增大＜25%，無新病灶出現(xiàn)；進展為可測病灶直徑增大≥25%，或有新病灶出現(xiàn)。總有效率=（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。服從正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料用n（%）表示，采用卡方檢驗。采用Kaplan-Meier分析兩組患者中位生存時間。采用Cox單因素及多因素分析影響NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的相關(guān)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者在BMI、骨轉(zhuǎn)移數(shù)目、轉(zhuǎn)移灶直徑、骨轉(zhuǎn)移位置、骨相關(guān)事件、體力狀況評分（ECOG PS）、吸煙史及靶向治療方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者治療后療效比較

治療后觀察組總有效率為84.3%，高于對照組的71.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療后療效比較 n（%）

2.3 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況

兩組患者治療期間無死亡病例。觀察組患者治療后30例（31.5%）發(fā)熱，給予退熱治療后好轉(zhuǎn)；4例（4.5%）局部感染，抗感染處理后癥狀消失；8例（9.0%）穿刺部位出血，經(jīng)過壓迫止血處理后成功止血；2例（2.3%）皮緣壞死，對癥處理后好轉(zhuǎn)；2例（2.3%）患者白細胞降低。對照組患者15例（17.1%）發(fā)熱；6例（6.8%）穿刺部位出血；3例（3.4%）患者皮緣壞死，清創(chuàng)后愈合；2例（2.3%）患者術(shù)中發(fā)生熱損傷，調(diào)節(jié)射頻消融溫度后好轉(zhuǎn)。觀察組患者并發(fā)癥總發(fā)生率為 49.44%（44/89），高于對照組［29.6%（26/88）］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.324，P=0.007）。

圖2 兩組患者生存曲線

2.4 兩組患者治療后預(yù)后情況

觀察組患者1、2和3年生存率分別為71.9%（64/89）、33.7%（30/89）、11.2%（10/89）。對照組患者 1、2 和 3 年生存率分別為 56.8%（50/88）、20.5%（18/88）、3.4%（3/88），兩組患者生存率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.396，P=0.036；χ2=3.932，P=0.047；χ2=3.983，P=0.046），圖 2。觀察組患者中位生存時間為19（95%CI：17～22）個月，高于對照組［10（95%CI：9～15）個月］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=13.128，P＜0.001）。

2.5 影響NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的相關(guān)因素

將年齡、BMI評估高齡NSCLC患者預(yù)后的最佳截斷點作為臨界點。將性別（女=0，男=1）、年齡（＜60.3 歲=0，≥60.4 歲=1）、BMI（＜20.16 kg/m2=0，≥20.16 kg/m2=1）、骨轉(zhuǎn)移數(shù)目（單發(fā)=0，多發(fā)=1）、轉(zhuǎn)移灶直徑（＜3 cm=0，≥3 cm=1）、骨轉(zhuǎn)移位置（四肢骨=0，中軸骨=1）、骨相關(guān)事件（無=0，有=1）、ECOG PS 評分（0～1 分=0，2～5 分=1）及吸煙史（無=0，有=1）、既往治療（靶向治療=0，無=1）治療方案（RFA聯(lián)合125I=0，RFA=1）納入Cox單因素回歸分析，結(jié)果顯示骨轉(zhuǎn)移數(shù)目、轉(zhuǎn)移灶直徑、骨相關(guān)事件、ECOG PS評分及治療方案可能與NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后存在聯(lián)系。將骨轉(zhuǎn)移數(shù)目、轉(zhuǎn)移灶直徑、骨相關(guān)事件、ECOG PS評分及治療方案進一步納入Cox多因素回歸分析，結(jié)果顯示骨轉(zhuǎn)移數(shù)目、ECOG PS評分、既往治療及治療方案與NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后密切相關(guān)（表3）。

表3 影響NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的Cox回歸分析

3 討論

骨轉(zhuǎn)移是NSCLC患者疼痛的主要原因之一。骨轉(zhuǎn)移可引起骨折、脊髓壓迫及高鈣血癥等，嚴重影響患者生活質(zhì)量［10-11］。然而多數(shù)骨轉(zhuǎn)移只有在疼痛難以忍受時才能得到確診，應(yīng)用傳統(tǒng)的治療方法獲益較少［12］。因此臨床急需尋找合適的治療方法用于NSCLC骨轉(zhuǎn)移的治療。RFA是利用高溫殺滅腫瘤細胞，并在腫瘤細胞的殺滅過程中保留病變肢體的機械及生物學(xué)功能［13］。RFA在治療骨轉(zhuǎn)移方面取得一定的效果，但在治療大腫瘤時易殘留腫瘤細胞。125I粒子是利用粒子射線殺傷腫瘤細胞，其生物效應(yīng)強、作用時間久、安全可靠，在治療時可殺滅病灶內(nèi)腫瘤細胞，抑制疾病進展［14-15］。因此本研究采用RFA聯(lián)合125I治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移，探討其療效、安全性及對患者預(yù)后的影響。

本研究結(jié)果顯示治療后觀察組總有效率高于對照組，表明RFA聯(lián)合125I粒子植入對腫瘤的殺傷作用優(yōu)于單獨RFA，其原因可能為125I粒子能均勻分布于整個病灶，殺傷病灶內(nèi)腫瘤細胞，使腫瘤細胞失去增殖能力，而后RFA術(shù)殺滅殘留的靜止期腫瘤細胞，兩者聯(lián)合彌補了RFA消融直徑小的不足，對腫瘤細胞的殺傷更加徹底。既往有研究利用125I粒子植入聯(lián)合RFA治療骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的療效優(yōu)于單獨治療，且聯(lián)合治療并未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，推測其原因可能是RFA可迅速加熱腫瘤細胞，導(dǎo)致腫瘤細胞凝固壞死，隨后125I粒子繼續(xù)作用與腫瘤細胞，使腫瘤細胞失去增殖能力，從而減輕疼痛，減慢骨組織重建，提高患者的活動能力和生活質(zhì)量［16］。本研究發(fā)現(xiàn)在治療過程中觀察組患者并發(fā)癥發(fā)生率雖高于對照組，但無死亡病例，且經(jīng)對癥處理后患者癥狀均好轉(zhuǎn)，結(jié)果與既往研究相符［16］，表明RFA聯(lián)合125I治療的安全性尚可。同時本研究觀察兩組患者預(yù)后情況，發(fā)現(xiàn)觀察組患者中位生存時間高于對照組，表明治療方式可能與NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后存在聯(lián)系。為進一步明確治療方式與患者預(yù)后的關(guān)系，本課題采用Cox回歸分析影響NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的因素，結(jié)果顯示骨轉(zhuǎn)移數(shù)目、ECOG PS評分、既往治療及治療方案與NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后密切相關(guān)。骨轉(zhuǎn)移多發(fā)者，腫瘤細胞具有更強的侵襲性，因此患者預(yù)后較差。ECOG PS評分高者患者體力狀況差，無法較好的處理日常生活，進而影響患者生存質(zhì)量。既往接受靶向治療患者，對腫瘤細胞已起到殺傷作用，能更好地控制腫瘤進展，因此患者預(yù)后較好。125I粒子植入采用TPS系統(tǒng)計算植入粒子數(shù)，保證粒子散布于整個病灶，并且可在特殊位置進行補種，保證了對腫瘤細胞的無差別殺傷，彌補了RFA消融直徑較小及存在穿刺誤差的不足，同時125I的半衰期較長，在125I半衰期內(nèi)多數(shù)腫瘤細胞失去繁殖能力，在體內(nèi)的增殖能力下降，而后RFA術(shù)可通過腫瘤細胞內(nèi)液體在短時間內(nèi)加熱到100℃，導(dǎo)致腫瘤細胞迅速凝固壞死，并對未進入細胞增殖周期的腫瘤細胞達到殺滅作用，二者聯(lián)合治療發(fā)揮殺滅腫瘤細胞及抑制腫瘤細胞增殖的協(xié)同作用，進而改善患者預(yù)后效果優(yōu)于單獨RFA。

綜上所述，RFA聯(lián)合125I治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移療效較好，能明顯延長患者生存時間。本研究下一步將進行多中心、大樣本量研究，排除抽樣誤差及地域差別對研究結(jié)論的影響。