肝動(dòng)脈化療栓塞治療原發(fā)病灶切除的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移療效分析

張 超， 李 非， 李 昂， 羅 濤， 曹 鋒， 李 鈺， 孫瑛璠， 崔 麗，段 峰

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendoerine neoplasms，NEN）是臨床少見的來源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，世界衛(wèi)生組織最新出版的NEN病理根據(jù)增殖指數(shù)、核分裂象和分化形態(tài)可分為Gl、G2、G3級(jí)的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor， NET）以及小細(xì)胞型和大細(xì)胞型神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）［1］。NEN 常發(fā)生于胃、腸和胰腺，分為功能性和無功能性，診斷時(shí)約50%已存在肝轉(zhuǎn)移，也往往是腫瘤進(jìn)展最快的轉(zhuǎn)移部位，因此肝轉(zhuǎn)移的控制程度也成為NEN緩和生存的最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］。NEN 肝轉(zhuǎn)移（NEN liver metastasis，NELM）為富血供性。近年國(guó)內(nèi)外報(bào)道TACE應(yīng)用于NELM局部治療，可快速降低肝臟的腫瘤負(fù)荷［3-4］，且已成為美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）等指南的標(biāo)準(zhǔn)治療。本研究中納入21例胰腺NELM患者，分析TACE治療控制NELM的有效性和安全性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料 回顧性分析2014年6月至2018年6月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院和解放軍總醫(yī)院診治的 21例 NELM 病例，患者年齡 27～77（52.8±18.9）歲，其中男12例、女9例，所有患者均為同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移者。腫瘤病理分型：G2級(jí)NET 6例（28.6%），G3級(jí) NET 12例（57.1%），NEC 3例（14.3%）。5例為功能性NEN，均為胰島素瘤；16例為無功能性NEN。

1.1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)為胰腺原發(fā)病灶切除后；病理確診的G2/3級(jí)NET和NEC，合并同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移；功能狀態(tài)（PS）評(píng)分為0～1分，肝功能Child-Pugh分級(jí)為A、B級(jí)；肝內(nèi)存在可測(cè)量病灶；行TACE治療。排除標(biāo)準(zhǔn)為原發(fā)病灶未切除；治療前后影像學(xué)資料缺乏；TACE治療前曾行其他肝臟局部治療，如RFA、無水乙醇注射等。

1.2 方法

1.2.1 TACE術(shù) 術(shù)前簽署知情同意書。局麻下Seldinger穿刺技術(shù)經(jīng)右側(cè)股動(dòng)脈途徑穿刺置管，以5 F RH導(dǎo)管分別行腹腔動(dòng)脈及腸系膜上動(dòng)脈造影，明確肝臟轉(zhuǎn)移灶分布、大小、數(shù)量和供血情況后，超選擇插管至肝動(dòng)脈腫瘤供血?jiǎng)用}分支，造影確認(rèn)位置及腫瘤血供，避開膽囊動(dòng)脈等正常器官動(dòng)脈分支，經(jīng)導(dǎo)管進(jìn)行栓塞，栓塞劑選用表柔比星30 mg、奧沙利鉑 50 mg和超液化碘油（水∶油=1∶2），直至造影示腫瘤血供消失及供血區(qū)域的肝動(dòng)脈二級(jí)分支血流基本停滯（5個(gè)心動(dòng)周期對(duì)比劑不廓清），Embosphere粒徑300～500 μm封堵。以3個(gè)月的間隔定期影像學(xué)隨訪，根據(jù)肝內(nèi)病灶供血情況決定再行TACE治療。

1.2.2 隨訪 行TACE治療后每3個(gè)月復(fù)查評(píng)估肝內(nèi)病灶，均行上腹部增強(qiáng)CT或MR作影像學(xué)評(píng)估，隨訪時(shí)間為5年。

1.2.3 療效和安全性評(píng)價(jià) 療效以改良實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，mRECIST）評(píng)價(jià)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶控制情況：NELM完全消失為疾病完全緩解（CR）；體積縮小≥25%為疾病部分緩解（PR）；體積縮小或增大不足25%為疾病穩(wěn)定（SD）；體積增大≥25%為疾病進(jìn)展（PD）。影像學(xué)資料均經(jīng)2名放射科副主任醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行測(cè)量評(píng)估。以總生存期（overall survival，OS）和疾病無進(jìn)展生存期（progression-free survival time，PFS）評(píng)價(jià)預(yù)后，OS以第1次接受介入治療之日至死亡或末次隨訪（2019年6月）的時(shí)間統(tǒng)計(jì)；PFS以第1次接受介入治療之日至肝內(nèi)病灶進(jìn)展的時(shí)間統(tǒng)計(jì)。安全性以PS評(píng)分、Child-Pugh評(píng)價(jià)肝功能，TACE術(shù)后30 d內(nèi)不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率及病死率。

2 結(jié)果

2.1 介入治療情況和療效評(píng)價(jià)

5例功能性NEN患者神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀在原發(fā)病灶切除后低血糖、腹痛和腹瀉癥狀緩解，TACE治療及隨訪過程中未出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)。所有NELM患者病灶均于動(dòng)脈早期顯影；21例患者共行65次TACE治療（2～5次/例），栓塞間隔時(shí)間為1～3個(gè)月，臨床評(píng)價(jià)疾病控制達(dá)17例，余4例患者中，1例栓塞未控制、2例出現(xiàn)淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移、1例出現(xiàn)原發(fā)病灶復(fù)發(fā)死亡。

2.2 影像學(xué)評(píng)價(jià)

通過介入治療前后CT和MR肝轉(zhuǎn)移灶體積變化，結(jié)合DSA表現(xiàn)，結(jié)果全組21例中，20例患者肝內(nèi)病灶表現(xiàn)縮小，未見病灶完全緩解病例，影像學(xué)評(píng)價(jià)中17例達(dá)到腫瘤PR（圖1），3例達(dá)到SD（圖2），1例出現(xiàn)PD。

2.3 安全性

所有TACE手術(shù)均順利進(jìn)行，無手術(shù)相關(guān)死亡。栓塞術(shù)后2～5 d患者均有不同程度栓塞后綜合征（PES），表現(xiàn)為術(shù)后發(fā)熱 21 例、體溫 38.0～39.6℃，腹痛10例、嘔吐8例。16例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，8例出現(xiàn)膽紅素升高等一過性肝功能損傷表現(xiàn)，均在術(shù)后1周恢復(fù)正常。術(shù)后30 d PS評(píng)分均低于2分，Child-Pugh分級(jí)未出現(xiàn)進(jìn)展情況。

圖1 胰體部腫瘤（G3）剜除術(shù)后多發(fā)肝轉(zhuǎn)移病例，3次介入栓塞，肝內(nèi)病灶消失

2.4 生存分析

所有患者經(jīng)1～4年隨訪，NELM患者的平均PFS時(shí)間為（16.6±6.5）個(gè)月，中位 PFS為 13個(gè)月，平均OS時(shí)間為（28.0±11.8）個(gè)月，中位OS為25個(gè)月，生存曲線如圖3所示。

圖3 21例原發(fā)病灶切除的胰腺NET肝轉(zhuǎn)移行TACE治療的生存曲線

3 討論

大多數(shù)NEN在診斷時(shí)即有多發(fā)肝轉(zhuǎn)移，文獻(xiàn)報(bào)道可達(dá)40%～70%，目前對(duì)于此類患者尚無統(tǒng)一的治療方式［2，5］，TACE 已廣泛用于血供豐富的肝轉(zhuǎn)移瘤治療［6-7］。對(duì)于NELM無法根治切除肝轉(zhuǎn)移灶的患者，2018年NCCN指南已經(jīng)將TACE治療作為NELM的標(biāo)準(zhǔn)局部治療方式，證據(jù)級(jí)別為2B級(jí)［8］。其可以提供穩(wěn)定激素水平、降低腫瘤負(fù)荷，誘導(dǎo)持久的影像學(xué)緩解，并提高整體存活率［9-10］。本研究主要評(píng)價(jià)結(jié)合手術(shù)切除的胰腺原發(fā)病灶的NELM單選TACE作為肝局部治療的有效性和安全性。

碘油作為經(jīng)典的栓塞劑治療NELM最為常見，1年內(nèi)的癥狀控制率可達(dá)52%～86%，疾病控制率可達(dá)66.7%［11］；隨著載藥微球及放射微球的出現(xiàn)，2017年報(bào)道的回顧性研究［12］結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于NELM栓塞治療中5年生存率放射微球（18.5%）優(yōu)于載藥微球（10.3%），二者均差于傳統(tǒng)碘油栓塞（28.2%）。TACE治療NELM的化療藥物選擇包括鉑類、阿霉素類、絲裂霉素、依托泊苷等［11，13］，單純栓塞和化療栓塞對(duì)比研究目前尚存在爭(zhēng)議［11］：部分報(bào)道二者對(duì)于遠(yuǎn)期生存并無顯著差異，部分對(duì)于病灶控制和PFS方面結(jié)果更傾向于化療栓塞，也有報(bào)道傾向于單純介入化療者［13］。本研究中TACE首次治療后3個(gè)月影像學(xué)復(fù)查肝內(nèi)腫瘤血供均見明顯減少甚至消失，隨訪過程中20例達(dá)到疾病控制（SD或病灶部分緩解）。此結(jié)果證明TACE術(shù)可有效降低NELM肝內(nèi)腫瘤負(fù)荷，延長(zhǎng)患者生存。

根據(jù) 2017年發(fā)表在《JAMA Oncology》上美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫關(guān)于NEN的流行病學(xué)研究［14］，不論原發(fā)病灶位置，轉(zhuǎn)移性NEN患者中位生存期為12個(gè)月，G3級(jí)包括NEC在內(nèi)的中位生存期僅為8～10個(gè)月，肝轉(zhuǎn)移作為NEN預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而，TACE治療的NELM的結(jié)果還是令人鼓舞的，Grozinsky-Glasberg 等［15］報(bào)道 G3 級(jí) NELM 行栓塞治療中位生存期為22個(gè)月；具有高度增殖性（Ki67 20%～50%）活性的G3級(jí)患者，其mOS也達(dá)到了14個(gè)月。也有綜述報(bào)道病理證實(shí)低級(jí)別腫瘤（＜2個(gè)有絲分裂/10HPF）經(jīng)栓塞治療平均生存期為54.5個(gè)月［11］。然而高級(jí)別腫瘤（＞10 有絲分裂/10HPF）可達(dá)為24個(gè)月，均遠(yuǎn)高于《JAMA Oncology》中的結(jié)果，國(guó)內(nèi)行單純栓塞或栓塞結(jié)合射頻消融的單中心報(bào)道，中位生存期可達(dá) 24～28 個(gè)月［13，16］。 本組研究所有患者均為分化程度較低的高級(jí)別腫瘤，中位生存期可達(dá)25個(gè)月，高于國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中未行原發(fā)病灶切除的 TACE 治療組的 13～22個(gè)月［16-17］。

Grozinsky-Glasberg 等［15］報(bào)道討論了栓塞治療前應(yīng)行原發(fā)病灶切除，因?yàn)樵l(fā)病灶切除可降低腫瘤負(fù)荷，并可有效控制內(nèi)分泌癥狀，如低血糖、腹瀉、腹痛、皮膚潮紅等，有助于提高生存率、改善生活質(zhì)量。且在胃腸胰腺NEN的國(guó)內(nèi)外的指南［18］和共識(shí)［19］中，NELM姑息性原發(fā)腫瘤切除作為減瘤術(shù)，均推薦根治切除或切除90%以上的原發(fā)病灶，依據(jù)在于切除原發(fā)灶可能會(huì)降低甚至完全消除過量的激素分泌，刺激轉(zhuǎn)移病灶包括肝、肺、淋巴結(jié)在內(nèi)的腫瘤進(jìn)展，從而延長(zhǎng)患者的生存。本研究入組胰腺原發(fā)病灶切除的NELM患者，均為高級(jí)別、高增殖NEN，原發(fā)病灶切除后，行TACE治療，mOS、PFS均高于先前文獻(xiàn)。目前，就TACE治療NELM預(yù)后評(píng)估的報(bào)道：腫瘤-膽道瘺、肝腫瘤負(fù)荷＞20%和存在肝外轉(zhuǎn)移，是TACE治療預(yù)后不佳的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素［20］，存在上述風(fēng)險(xiǎn)者可能出現(xiàn)肝膿腫、肝衰竭等并發(fā)癥而導(dǎo)致生存率降低。

目前大多數(shù)的研究結(jié)論支持TACE治療對(duì)胰腺NELM的有效性，但由于胰腺NEN是一類具有高度異質(zhì)性的復(fù)雜腫瘤，這也就其診療需多學(xué)科協(xié)作，制訂更有利于NELM晚期的綜合治療策略。原發(fā)病灶切除后再行TACE治療可能通過降低腫瘤負(fù)荷，阻斷分泌功能等，提高無進(jìn)展生存及總生存率而獲得更多獲益，但仍需大樣本隨機(jī)對(duì)照研究加以論證。