胃癌及胃高級別上皮內(nèi)瘤變多灶現(xiàn)象的臨床研究*

尹啟航 許夢情 王莉杰 孫珂 馬苗苗 岳汶 張丹丹 陶林 張文杰

2018年國內(nèi)數(shù)據(jù)顯示，中國胃癌發(fā)病特點為早期胃癌比例低、進展期胃癌比例高（80%以上）、5年生存率低（35.1%）［1］。因此中國胃癌防治工作形勢仍然嚴峻，提高胃癌的早診率是當(dāng)務(wù)之急，目前內(nèi)窺鏡診療技術(shù)的進展使早期胃癌檢測成為可能。Yalamarthi等［2］總結(jié)了內(nèi)窺鏡下胃癌漏診的原因，其中胃鏡檢查時觀察不夠充分是漏診的原因之一，因此胃鏡檢查時是否能夠找到所有病灶尤為重要。多發(fā)性胃癌指胃內(nèi)存在不止1個胃癌病灶的現(xiàn)象，對于同時或6個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)2個及以上癌性病灶，將其稱為同時性多發(fā)性胃癌。目前同時性多發(fā)性胃癌的發(fā)病率較低，原因之一在于內(nèi)鏡檢查時，較小或較為平坦的病灶不易發(fā)現(xiàn)，部分內(nèi)鏡醫(yī)師通常停留于僅發(fā)現(xiàn)1 個病灶，從而使得其他病灶漏診，造成治療時機延誤。目前，鮮有研究分析同時性多發(fā)性胃癌中病灶間的關(guān)聯(lián)性。本研究對56例同時性多發(fā)性胃癌及癌前病變的臨床病理特征進行分析，探究病灶間的關(guān)聯(lián)性，以期幫助臨床醫(yī)師更加方便、高效、準確地找到所有病灶，從而降低漏診率。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2007年11月至2017年12月在石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院經(jīng)胃鏡活檢病理確診為胃癌或胃高級別上皮內(nèi)瘤變的病例1 490例中，行內(nèi)鏡下黏膜剝脫術(shù)或外科手術(shù)且術(shù)后病理確診為胃癌或胃高級別上皮內(nèi)瘤變的患者資料，以病歷記錄中胃鏡所見、術(shù)中所見及術(shù)后病理報告為依據(jù)，從中篩選符合Moertel 標準［3］的患者，最終56例同時性多發(fā)性胃癌和（或）高級別上皮內(nèi)瘤變患者納入研究。同時隨機選取同一時期收治的單發(fā)性胃癌患者100例和單發(fā)性高級別上皮內(nèi)瘤變患者20例作為對照。

1.2 方法

1.2.1 研究定義 根據(jù)Moertel 標準［3］將同時性多發(fā)性胃癌定義為：1）各病灶均可從病理組織學(xué)上證明為惡性；2）所有病灶在顯微鏡下均有正常黏膜組織間隔；3）各個病灶并非轉(zhuǎn)移或直接浸潤所致。在此基礎(chǔ)上，同時性多發(fā)性胃癌和（或）高級別上皮內(nèi)瘤變定義為胃內(nèi)同時或6個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)的2個或2以上的高級別上皮內(nèi)瘤變和（或）胃癌病灶。主、副病灶的定義同樣根據(jù)Moertel 標準［3］：1）若多發(fā)病灶具有相同的浸潤深度，直徑最大的被定義為主病灶，其他病灶為副病灶；2）若多發(fā)病灶浸潤深度不同，浸潤程度最深的被定義為主病灶，其他病灶為副病灶；如病灶數(shù)目超過2個，第二主病灶被定義為副病灶。

1.2.2 研究方法 由2名胃腸病理學(xué)醫(yī)師對活檢組織切片進行顯微鏡檢查，組織學(xué)診斷出現(xiàn)不一致意見的病例交由第3名胃腸病理學(xué)專家復(fù)片。病理描述包括病灶性質(zhì)與組織學(xué)類型、大小、浸潤深度、是否合并潰瘍、有無脈管浸潤、切緣或基底是否陽性及癌周黏膜狀況。本研究對組織病理學(xué)分型按照2000年世界衛(wèi)生組織（WHO）腫瘤新分類進行［4］。對病灶空間位置、肉眼形態(tài)等的記錄均采用2011年第3版日本胃癌協(xié)會分類標準［5］：在垂直方位上將胃分為上1/3、中1/3和下1/3，在水平方向上分為前壁、小彎側(cè)、后壁和大彎側(cè)共4個象限。內(nèi)鏡形態(tài)分為隆起型、平坦型和凹陷型；以病灶最大直徑量化病灶大小。本研究中所納入分析的病例的病理類型中不包含印戒細胞癌和黏液腺癌。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用頻數(shù)或百分比（%）描述，計量資料采用描述；計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗，計量資料的比較采用獨立樣本t檢驗；主、副病灶大小之間的相關(guān)性分析采用Pearson直線相關(guān)分析，主、副病灶屬性之間的相關(guān)性分析采用列聯(lián)相關(guān)分析法。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特點

1 490例患者中高級別上皮內(nèi)瘤變?yōu)?97例、胃癌1 293例，56例（3.76%）被診斷為同時性多發(fā)性胃癌和（或）高級別上皮內(nèi)瘤變的患者納入本研究。56例患者平均年齡為（63.82±11.88）歲，男性42例（75%）、女性14例（25%）；55例有2個病灶（98.21%），1例有3個病灶（1.79%）。幽門螺旋桿菌（Hp）感染為10例（17.86%），周圍黏膜合并萎縮患者為25例（44.64%），合并腸上皮化生有18例（32.14%）。

病理結(jié)果顯示，在浸潤深度上，T1期32例，T2期15例，T3期12例，T4期7例，主、副病灶的腫瘤浸潤深度以T1期多見（圖1）。56例患者中48例（85.71%）患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中N0期23例，N1期17例，N2期8例，N3 期0例。TNM 分期Ⅰ期23例，Ⅱ期16例，Ⅲ期9例，無Ⅳ期。

2.2 主、副病灶大小的相關(guān)性分析

主、副病灶的平均直徑分別為（2.82±2.02）cm 和（2.27±1.80）cm，二者大小呈正相關(guān)（r=0.797，P＜0.001），當(dāng)主病灶增大時，副病灶的大小也隨之增大（圖2）。

2.3 主、副病灶在空間位置上的關(guān)聯(lián)性分析

主、副病灶在空間位置上的關(guān)聯(lián)性分析見表1和表2。在垂直位置上，主病灶（71.43%）和副病灶（73.21%）主要位于中位胃體。當(dāng)主病灶位于低位胃體，66.67%的副病灶出現(xiàn)在中位胃體；當(dāng)主病灶位于中位胃體時，87.50%的副病灶出現(xiàn)在中位胃體；當(dāng)主病灶位于高位胃體，61.54%的副病灶出現(xiàn)在高位胃體。主、副病灶在垂直位置上具有關(guān)聯(lián)性（列聯(lián)相關(guān)系數(shù)c=0.484，P=0.002）。在水平位置上，主病灶（57.14%）和副病灶（62.5%）主要位于小彎側(cè)。當(dāng)主病灶位于前壁，副病灶較大可能位于小彎側(cè)（42.86%）；當(dāng)主病灶位于大彎側(cè)，副病灶較大可能位于小彎側(cè)（42.86%）；當(dāng)主病灶位于小彎側(cè)，副病灶較大可能位于小彎側(cè)（81.25%）；當(dāng)主病灶位于后壁時，副病灶較大可能位于后壁（60%）。主、副病灶在水平位置上具有關(guān)聯(lián)性（列聯(lián)相關(guān)系數(shù)c=0.535，P=0.007）。

2.4 主、副病灶在內(nèi)鏡分型上的關(guān)聯(lián)性分析

在內(nèi)鏡分型方面，主病灶主要為凹陷型（46.43%），副病灶同樣主要為凹陷型（46.43%）。當(dāng)主病灶為隆起型，副病灶以隆起型居多（75%）；當(dāng)主病灶為平坦型，副病灶以平坦型居多（90.91%）；當(dāng)主病灶為凹陷型，副病灶以凹陷型居多（84.62%）。主、副病灶在內(nèi)鏡分型上具有一致性（列聯(lián)相關(guān)系數(shù)c=0.731，P＜0.001），見表3。

2.5 主、副病灶在病理類型上的關(guān)聯(lián)性分析

在病理類型方面，主病灶主要為低分化腺癌（51.79%），副病灶主要為高級別上皮內(nèi)瘤變（66.07%）。當(dāng)主病灶為中分化腺癌，副病灶以高級別上皮內(nèi)瘤變居多（85.71%）；當(dāng)主病灶為低分化腺癌，副病灶為高級別上皮內(nèi)瘤變與低分化腺癌的可能性相近，分別為41.38%和37.93%。主、副病灶在病理類型上具有關(guān)聯(lián)性（列聯(lián)相關(guān)系數(shù)c=0.535，P=0.007），見表4。

圖1 主、副病灶腫瘤浸潤深度分期分布特點

圖2 主、副病灶大小相關(guān)性分析

表1 主、副病灶垂直位置相關(guān)性分析

表2 主、副病灶水平位置相關(guān)性分析

表3 主、副病灶內(nèi)鏡分型相關(guān)性分析

表4 主、副病灶病理類型相關(guān)性分析

2.6 主、副病灶匹配率分析

85.71%的病例中，主、副病灶具有相同的內(nèi)鏡分型。66.07%的病例表現(xiàn)出相同的內(nèi)鏡分型和垂直位置。46.43%的病例中，主、副病灶在內(nèi)鏡分型、垂直位置和水平位置三方面一致。隨著匹配條件的增多，主副病灶在相應(yīng)的匹配屬性上完全一致的比例越來越低（圖3）。

圖3 不同匹配條件下主、副病灶之間匹配率比較

2.7 單發(fā)性與多發(fā)性胃高級別上皮內(nèi)瘤變臨床病理特征的比較

多發(fā)性胃高級別上皮內(nèi)瘤變中主病灶與單發(fā)性胃高級別上皮內(nèi)瘤變臨床病理特征之間具有差異（表5）。多發(fā)組患者平均年齡為（65.50±10.76）歲，單發(fā)組患者平均年齡為（66.75±10.79）歲，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.850）。多發(fā)組主病灶多伴有周圍黏膜萎縮（P=0.030），但在合并腸上皮化生方面與單發(fā)組相比無特異性（P=0.209）。多發(fā)組主病灶與單發(fā)組在胃腔分布上相比無顯著性差異（垂直位置P=0.429，水平位置P=0.336）。多發(fā)組主病灶內(nèi)鏡分型中平坦型比例明顯高于單發(fā)組，凹陷型和隆起型比例則明顯低于單發(fā)組（P=0.020）。

2.8 單發(fā)性與多發(fā)性胃癌臨床病理特征的比較

多發(fā)性胃癌主病灶與單發(fā)性胃癌臨床病理特征之間具有差異（表6）。多發(fā)組患者平均年齡為（63.54±12.13）歲，單發(fā)組患者平均年齡為（62.92±11.37）歲，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.655）。多發(fā)組主病灶N0 和N1 期比例明顯高于單發(fā)組，N2 和N3 期比例則明顯低于單發(fā)組（P＜0.001）。多發(fā)組主病灶Ⅰ期比例明顯高于單發(fā)組，Ⅲ期比例則明顯低于單發(fā)組（P＜0.001）。多發(fā)組主病灶多伴有周圍黏膜萎縮（P＜0.001），但在合并腸上皮化生方面與單發(fā)組相比無顯著性差異（P=0.321）。多發(fā)組主病灶與單發(fā)組在胃腔分布以及內(nèi)鏡分型上相比無顯著性差異（垂直位置P=0.329，水平位置P=0.059，內(nèi)鏡分型P=0.208）。

表5 多發(fā)性與單發(fā)性胃高級別上皮內(nèi)瘤變臨床病理特征的比較例（%）

表6 多發(fā)性與單發(fā)性胃癌臨床病理特征的比較例（%）

3 討論

同時性多發(fā)性胃癌是一個不容忽視的疾病，若在早期治療時期未能發(fā)現(xiàn)其存在，便會延誤治療時機，對預(yù)后產(chǎn)生不良影響。在2014年第4版日本胃癌治療指南定義中，胃高級別上皮內(nèi)瘤變屬于早期胃癌，可并存侵襲性腺癌，且有25%的胃高級別上皮內(nèi)瘤變患者會在1年內(nèi)進展為腺癌［6］。本研究回顧分析同時性多發(fā)性胃癌和（或）高級別上皮內(nèi)瘤變56例患者的多發(fā)病灶特征，將關(guān)注范圍擴大到胃高級別上皮內(nèi)瘤變，以期了解早期胃癌過程中的病灶特征。

本研究中同時性多發(fā)性胃癌和（或）高級別上皮內(nèi)瘤變的發(fā)病率（3.76%）低于既往研究（5%～15%）［7］。這可能與以下原因有關(guān)：首先，本研究納入的均是同時發(fā)現(xiàn)多個病灶進行內(nèi)鏡下黏膜剝脫術(shù)或外科手術(shù)的病例，這與異時發(fā)現(xiàn)多個病灶的病例［8-9］不同；其次，種族和地區(qū)的差異也可能導(dǎo)致發(fā)病率的差異，有韓國報道的發(fā)病率為3%～8%［10］，與本研究的發(fā)病率相吻合。

既往有研究發(fā)現(xiàn)同時性多發(fā)性胃癌好發(fā)于老年男性，尤其是伴有嚴重腸上皮化生的人群［11-12］。Otsuji等［13］對76例多發(fā)性胃癌的分析研究中顯示，發(fā)病人群平均年齡在60 歲以上。Toshikatsu 等［14］報道的94例多發(fā)性胃癌的分析結(jié)果顯示年齡≥65歲、合并腸上皮化生和黏膜萎縮為多發(fā)性胃癌的獨立危險因素，與本研究合并周圍黏膜萎縮的老年男性為該疾病高危人群結(jié)論相似。另外，本研究納入病例中有10例（17.86%）發(fā)生Hp感染，這與國內(nèi)相關(guān)報道（53.13%）不同［15］。結(jié)合本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染隨著胃部疾病進展而出現(xiàn)降低的趨勢，認為Hp感染可能是誘導(dǎo)癌變的早期事件［16］。

本研究結(jié)果表明，主病灶平均直徑大于副病灶，隨著主病灶增大，副病灶也會增大（r=0.797，P＜0.001）。主、副病灶關(guān)聯(lián)性分析顯示，二者在空間分布方面具有關(guān)聯(lián)性，無論在垂直位置或水平位置上，主、副病灶的發(fā)病位置都具有較大相似性，與既往的研究結(jié)果一致［9］。對此現(xiàn)象，有學(xué)者支持“腫瘤碰撞”理論，即進展期胃癌由2個或更多的同時性早期胃癌融合而成［17］。

關(guān)于主、副病灶在內(nèi)鏡下的形態(tài)，本研究結(jié)果與Kim 等［18］的研究結(jié)果一致，但有國內(nèi)研究認為主、副病灶在內(nèi)鏡分型方面無關(guān)聯(lián)性［15］。值得關(guān)注的是，無論主病灶如何，副病灶內(nèi)鏡下多表現(xiàn)為平坦或淺表凹陷型病灶，導(dǎo)致該病極易漏診［19］。有研究表明，即使是經(jīng)驗豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師，對于該疾病的漏診率也高達14.7%［20-21］。在組織病理類型方面，48例患者主病灶為分化型腺癌，占同時性多發(fā)性胃癌和（或）高級別上皮內(nèi)瘤變的85.71%，分化型腺癌中以低分化腺癌居多。主、副病灶在病理類型上具有關(guān)聯(lián)性（列聯(lián)相關(guān)系數(shù)c=0.535，P=0.007）。有研究以“區(qū)域癌變”假說解釋該現(xiàn)象，即胃內(nèi)所有黏膜處在相同的致癌背景，局部會同時或接連形成腫瘤［22］。

在與單發(fā)性胃高級別上皮內(nèi)瘤變的比較中，多發(fā)性胃高級別上皮內(nèi)瘤變中主病灶在合并黏膜萎縮、內(nèi)鏡分型等方面存在差異。在與單發(fā)性胃癌的比較中，多發(fā)性胃癌中主病灶在合并黏膜萎縮、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方面存在差異。合并黏膜萎縮方面的差異可能與遺傳因素和內(nèi)分泌因素有關(guān)［23］，也可能是副病灶的存在對主病灶的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生了一定影響。TNM分期以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面的差異可能是由于胃癌屬于多中心起源，在早期階段腫瘤呈多中心發(fā)生，大多數(shù)癌灶間距離也較近；隨著腫瘤不斷生長，至腫瘤進展期癌灶逐漸靠近并融合為單個癌灶，因此多發(fā)性胃癌病理分期大多較早［24］。

本研究探討了主、副病灶的關(guān)聯(lián)性和客觀規(guī)律。同時性多發(fā)性胃癌和（或）高級別上皮內(nèi)瘤變的特定好發(fā)人群是伴有黏膜萎縮的老年男性。主、副病灶在病灶直徑、病理類型以及內(nèi)鏡分型方面具有關(guān)聯(lián)性，并且在空間位置上的分布也有一定規(guī)律，但仍需進一步收集患者預(yù)后資料并在生存預(yù)后層面分析二者在疾病進展過程中可能發(fā)揮的相互作用，以深入了解二者的關(guān)聯(lián)性。為進一步了解多發(fā)病灶特點提供理論基礎(chǔ)，以期幫助內(nèi)鏡醫(yī)師發(fā)現(xiàn)更多的腫瘤病變，從而有效減少漏診，進而有效減少術(shù)后復(fù)發(fā)及不良預(yù)后。