西羅莫司聯合潑尼松治療卡波西樣血管內皮瘤伴Kasabach-Merritt現象初探

周江元 楊開穎 彭素華 邱桐 代詩懿 張學鵬 陳思源 夏春潮 吉毅

1四川大學華西醫院小兒外科，成都610041；2四川大學華西醫院重癥醫學科，成都610041；3四川大學華西醫院放射科，成都610041

卡波西樣血管內皮瘤（kaposiform hemangioendothelioma，KHE）是常發生于兒童及幼兒的一種罕見侵襲性血管腫瘤，其發病率約為0.71/100 000［1］。大 約70%的KHE 患 者 會 出 現Kasabach-Merritt現象（Kasabach-Merritt phenomenon，KMP），表現為嚴重的血小板減少（＜100×109/L）、纖維蛋白原降低以及凝血功能障礙，可出現危及生命的嚴重出血。但是，對于KHE伴KMP的患者，目前并無標準的治療方案，根據最新的專家共識，糖皮質激素（簡稱激素）聯合長春新堿被推薦為一線治療藥物，但靜脈給藥方式限制了長春新堿的使用［2-3］。其余的治療方式包括手術切除瘤體、局部介入、注射干擾素、口服西羅莫司以及抗血小板藥物等。這些治療方式療效不一。西羅莫司是哺乳動物西羅莫司靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的抑制劑，近年來多項研究提示，單用西羅莫司治療KHE 伴KMP 具有明確的效果［4-5］，但有研究報道，單用西羅莫司治療后疾病仍存在進展［6］。我們回顧性分析接受西羅莫司聯合潑尼松治療的36 例患兒的一般臨床資料、治療效果以及不良反應發生情況，初步探討西羅莫司聯合潑尼松治療KHE伴KMP的療效。

對象與方法

一、臨床資料

回顧性分析2011 年1 月至2018 年1 月就診于華西醫院小兒外科且診斷為KHE伴KMP患兒的臨床資料，篩選出36 例接受西羅莫司聯合潑尼松治療的患兒納入本研究。其中，KHE 通過磁共振成像、臨床表現及病理學檢查確診［7］；在診斷KHE 的基礎上，如出現嚴重的血小板減少（＜100×109/L）、纖維蛋白原降低以及凝血功能障礙則診斷為KMP［8］。該回顧性研究獲得了四川大學華西醫院倫理委員會批準（批號20191218）。收集的資料包括患兒性別、發病年齡、病變部位、瘤體大小、瘤體類型、實驗室檢查、影像學檢查、治療和隨訪情況。瘤體類型分為混合型與深部型，混合型KHE 定義為皮膚KHE伴有皮下組織、筋膜、肌肉、骨骼、胸腔或腹膜后部深層浸潤；深部型KHE 定義為KHE 位于縱隔、腹膜后、骨骼、關節或內臟器官而無皮膚病變［9］。納入標準：于我院診斷為KHE 伴KMP 并采用激素聯合西羅莫司治療方案的患兒。排除標準：無詳細的臨床資料，因各種原因未遵醫囑用藥或者非不良反應導致的中途終止治療。

二、方法

1.治療方案：納入的患兒均采取西羅莫司聯合潑尼松口服治療，西羅莫司的初始劑量為每日0.8 mg/m2，分2次（間隔12 h）服用；潑尼松的初始劑量為2 mg·kg-1·d-1每日1 次。為預防感染，在治療期間口服復方磺胺甲噁唑片0.02 mg/kg 每日1 次。口服西羅莫司1 周后，根據血藥濃度調整劑量，維持血藥濃度在10 ～15 μg/L 之間；在患者血小板和纖維蛋白原恢復正常后，分4 周逐漸停用潑尼松，每周減少停藥之前劑量的1/4。當瘤體完全或大部分消退，或在治療12個月后（觀察6個月）沒有進一步改善時，在2 個月內逐漸停用西羅莫司，沒有患者在停藥過程中出現病情反彈。于服藥前、開始服藥后1周以及1、2、3、6、9、12個月，在華西醫院小兒外科門診查看病情變化以及不良反應發生情況，復查血常規、肝腎功能和西羅莫司血藥濃度。

2.療效評估：有效定義為患者癥狀和/或并發癥緩解、血液學參數恢復正常以及KHE 瘤體消退。按照以下標準由本中心2 名小兒外科專業醫生對病情嚴重性進行評分：1 分，無癥狀或者僅有輕微癥狀；2分，中度癥狀（與年齡匹配的日常生活能力受限）；3 分，癥狀嚴重（日常生活中的自我護理活動受限）但不迅速危及生命；4 分，危及生命，需要緊急干預。嚴重性評分下降≥1 分被認為病情得到顯著改善。通過磁共振成像評價瘤體大小變化情況，將KHE 的治療反應分為以下5 種［6］：①腫瘤繼續增長≥10%；②無變化，瘤體增長或消退＜10%；③部分消退，瘤體消退10%～＜75%；④大部分消退，瘤體消退75% ～＜100%；⑤完全消退，瘤體消退100%。瘤體大小的變化由具有專業資質的2名放射科醫生獨立評估。

3.不良反應評估：治療期間，密切隨訪記錄不良反應發生情況，由專業醫生評估不良反應是否與使用藥物有關。

三、統計學處理

應用SPSS23.0 軟件（美國IBM 公司）進行統計分析，計量資料以±s表示，計數資料用中位數、構成比表示。兩樣本均數比較采用配對t 檢驗，多樣本均數間比較采用單因素方差分析或秩和檢驗。P ＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、患兒基本資料

36 例患兒中，男20 例，女16 例，男女比例為1∶0.8。年齡（15.0 ± 12.2）個月（范圍4.0 ～60.0 個月）；發病年齡（6.3±10.3）個月（范圍0.8 ～48.0 個月）。28 例（77.8%）只累及1 個解剖部位，8 例（22.2%）累及2個或以上解剖部位。影像學檢查提示混合型KHE 32 例，深部型KHE 4 例。瘤體大小為4.0 cm×2.5 cm ～24.0 cm×20.0 cm。實驗室檢查示血小板中位數為13 × 109/L［范圍（3 ～97）×109/L］，纖維蛋白原中位水平為0.54 g/L（范圍0.10 ～0.93 g/L），D-二聚體中位水平為21.58 mg/L（范圍2.38 ～97.62 mg/L）。潑尼松用藥時間為（6.4±1.3）周（范圍5.0 ～9.0 周），西羅莫司用藥時間為（19.3±3.6）個月（范圍13.0 ～27.0 個月）。詳見表1。

二、治療效果

西羅莫司聯合潑尼松治療的36 例KHE 伴KMP 患兒中，均可觀察到良好的治療效果。血液學參數（主要指血小板和纖維蛋白原）在治療開始后1 ～5 周逐漸恢復至正常值，且在之后的治療中未出現參數再次異常，血小板及病情嚴重性評分的詳細變化情況見圖1、2。在治療開始后第1個月瘤體不同程度縮小，第6及12個月時可見瘤體明顯縮小，而且瘤體在前6個月的消退程度較后6個月更明顯（圖3、4）。在治療12個月后，大部分瘤體變化趨于平緩，根據病情評估結果逐漸停藥。治療前、治療開始后6個月及12個月時患兒病情嚴重性評分分別為（4.0±0.2）分、（2.4±0.5）分和（1.6±0.6）分，三者之間比較差異有統計學意義（F = 244.70，P ＜0.01），且治療6 個月（t = 18.11，P＜0.01）、12 個月（t=23.93，P＜0.01）時與治療前相比，差異均有統計學意義。治療結束時，32例患兒（88.9%）的瘤體達到大部分消退的標準；3 例（8.3%）部分消退，但臨床癥狀明顯緩解；1 例（2.8%）瘤體無變化，停藥隨訪觀察6個月也未見瘤體明顯變化。

三、安全性評估

在治療期間，密切隨訪患兒不良反應的發生情況，共觀察到26例出現藥物相關不良反應，部分患兒出現1種以上不良反應。其中，10例在開始治療后1個月內出現輕微腹痛和便秘，予以口服益生菌及調整飲食后恢復；9 例在1 個月內相繼出現口腔潰瘍，補充維生素C 后愈合；3 例在12 個月出現輕微淋巴囊腫，局部外用他克莫司軟膏后好轉；2 例在1個月內出現肝腎功能輕微異常，在維持有效血藥濃度的基礎上降低藥物劑量，下一次隨訪時恢復正常；2 例在開始服藥后即出現四肢皮膚輕度瘙癢，予以密切觀察，1周后癥狀逐漸消失；1例3個月內出現肺部感染，1 例在2 個月時出現上呼吸道感染，均為細菌性感染，予以口服頭孢類抗生素后感染控制。治療期間，沒有患兒因為嚴重不良反應而中止治療，無藥物毒性相關性死亡。

表1 卡波西樣血管內皮瘤（KHE）伴Kasabach-Merritt現象患兒人口學特征和瘤體特征

圖1 西羅莫司聯合潑尼松治療卡波西樣血管內皮瘤伴Kasabach-Merritt 現象過程中中位血小板計數變化情況 血小板正常值下限為100×109/L

圖2 西羅莫司聯合潑尼松治療卡波西樣血管內皮瘤伴Kasabach-Merritt現象過程中病情嚴重性評分平均值變化情況 治療開始后1個月評分下降最快

圖3 西羅莫司聯合潑尼松治療前后卡波西樣血管內皮瘤瘤體變化

圖4 核磁共振顯像評估西羅莫司聯合潑尼松治療前后卡波西樣血管內皮瘤瘤體影像學變化

討 論

西羅莫司作為mTOR受體的抑制劑，可以抑制磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞基α/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶/mTOR通路，進而調節脈管系統的生長與分化［10］。近年來研究提示，西羅莫司對脈管疾病具有潛在的治療價值［11-12］。同時，對于難治性KHE 伴KMP，研究顯示口服西羅莫司具有良好的應用前景［4-6，13-14］，但是仍存在單用西羅莫司治療無效的案例報道［6，14］。本研究中我們發現，對于KHE伴KMP的患兒，口服西羅莫司聯合潑尼松，無論是對于KMP 的控制還是KHE 瘤體的縮小，都具有良好的效果。我們之前的研究顯示，血液學參數恢復正常后仍使用激素并不會加速瘤體的消退［6］，因此，我們在血液學參數恢復正常后逐漸停用潑尼松。其中，血小板、纖維蛋白原等血液學參數在早期（平均2.4 周）即恢復正常，這表明對于KHE 伴KMP 的治療，可以減少激素的使用時間，避免長期使用激素給患者（尤其是發育中的患兒）帶來的不良反應。在治療6 個月后，病情嚴重性評分下降顯著；治療1 年后，KMP患者的病情嚴重程度平均評分由原來的4.0分降至1.6分，說明短期使用激素聯合長期使用西羅莫司對于KHE合并KMP患者的病情起到了良好的控制效果。同時，88.9%的患兒瘤體達到了大部分及以上的消退程度，8.3%達到部分消退的標準，即97.2%的KHE 瘤體對治療有反應，提示西羅莫司聯合潑尼松治療KHE伴KMP臨床效果顯著。

盡管在器官移植患者中觀察到西羅莫司具有較好的安全性［15］，有文獻報道，KHE伴KMP患者在服用西羅莫司期間，由于沒有監測血藥濃度及預防用藥，出現致死性感染或者發生卡氏肺孢子菌肺炎［16-17］。為了預防因免疫抑制而出現的嚴重感染，在治療期間我們予患兒復方磺胺甲噁唑片口服。在隨訪過程中，我們將西羅莫司血藥濃度控制在10 ～15 μg/L之間，這樣既滿足了治療需要，也降低了不良反應發生的風險。在后期隨訪過程中，我們觀察到一系列輕微不良反應，經專業醫師評估后予以調整飲食、服用益生菌、補充維生素C、抗感染以及局部外用他克莫司等對癥治療，不良反應很快消失或得到明顯緩解。在治療過程中未發生嚴重不良反應，說明患兒對聯合治療耐受性良好。但是，定期隨訪西羅莫司血藥濃度并及時調整到最佳濃度、及時發現并發癥并采取相應措施非常必要。

綜上所述，西羅莫司聯合潑尼松治療KHE 伴KMP 安全、有效。未來，對于KMP 患者，西羅莫司聯合潑尼松治療是一個有潛在臨床價值的方法。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突