抗血小板聚集聯合抗凝治療對大動脈狹窄所致急性后循環腦梗死的臨床療效及安全性

高琳 曾瀛 鄧歆波 陳勇 丁丹 冷輝林

(宜春市人民醫院神經內科，江西 宜春 336000)

缺血性腦梗死又稱腦卒中，是因局部腦血管阻塞或狹窄，血液流通受阻導致腦組織缺血缺氧，造成神經功能損傷的表現。缺血性腦梗死中老年群體具有發病率較高，起病急、致殘率高及死亡率高等特點〔1〕。如未得到有效治療干預，會嚴重影響患者生活自理能力，降低患者生活質量，或造成患者死亡。腦部血供主要由前循環與后循環構成，在急性腦梗死中后循環腦梗死約占20%〔2〕。后循環中的椎基底動脈系統梗死會對小腦、腦干等神經核團造成損傷，同時常累及生命中樞，臨床診斷及治療更加困難〔3〕。急性腦梗死溶栓治療的效果已得到了臨床廣泛認可，但對于已過溶栓時間窗或因其他因素無法行溶栓治療的患者，治療方案尚未形成統一共識〔4〕。2018版《中國急性缺血性腦卒中診治指南》〔5〕中提出對于急性缺血性腦卒中在給予抗血小板治療的同時使用凝血酶抑制劑，如阿加曲班。但抗凝方案在腦梗死治療中的應用仍有爭議，其安全性及有效性尚需進行大量的實證研究。本研究擬分析抗血小板聚集聯合抗凝治療對大動脈狹窄所致急性后循環腦梗死的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇宜春市人民醫院2019年1月至2020年12月收治的首發性急性后循環腦梗死患者80例。納入標準：(1)首次發病48 h內入院治療；(2)符合中華醫學會《第四屆腦血管疾病會議制定》中腦梗死的診斷標準，且經影像學檢查證實；(3)梗死部位為后循環供血區，后循環動脈嚴重狹窄者(椎動脈開口入顱段，基底動脈狹窄>50%者)；(4)能配合治療和評估。排除標準：(1)腦梗死發生前存在神經功能缺損和認知功能障礙者；(2)有顱內出血和血腫者；(3)存在凝血功能障礙者等血液疾病者；(4)入院后行溶栓治療者；(5)有抗凝、抗血小板聚集藥物禁忌者；(6)經 CYP2C19 基因檢測,氯吡格雷慢代謝者。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬知情并同意參與研究。

80例患者采用隨機數量列表法分為對照組與研究組，每組40例，兩組性別、年齡、腦梗死部位、合并基礎疾病及臨床體征等一般資料無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較(n,n=40)

1.2方法 所有患者入院后完善相關檢查，給予清除氧自由基、改善血液循環、降血糖、降壓、抑酸保護胃黏膜及營養神經等基礎對癥治療。對照組給予阿司匹林與氯吡格雷片雙抗治療，阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司，批號：J20130078，規格：100 mg/片)口服，100 mg/次，1次/d；氯吡格雷片(賽諾菲制藥有限公司，批號：J20130083，規格：75 mg/片)口服，75 mg/次，1 次/d，連續治療14 d。研究組給予阿司匹林與阿加曲班，阿司匹林用法同對照組，阿加曲班(天津藥物研究院藥業有限責任公司，批號：H20020918，規格：每支20 ml∶10 mg)靜脈滴注，前2 d每天使用 6 支，500 ml 生理鹽水稀釋，24 h持續靜脈滴注，治療后12 d每天早晚各1次，1 支/次，分別以 250 ml 生理鹽水稀釋，每次以3 h持續靜脈滴注。兩組治療14 d后均給予繼續單用阿司匹林治療，用法同上，治療過程中如果患者發生出血情況需立即停止使用抗凝、抗血小板聚集藥物。

1.3觀察指標 對比兩組治療前后神經功能缺損情況、治療有效率、治療安全性及預后情況。

神經功能缺損評價：采用美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)神經功能缺損評分評估患者治療前(T0)、治療第7天(T1)、第14天(T2)及1個月后(T3)神經功能缺損情況，NIHSS主要從意識、 視野、忽視癥、凝視、最佳語言、共濟失調、感覺、構音障礙、面癱、上肢運動及下肢運動11個方面進行評價，總分0～42分，分值與神經功能缺損的嚴重性呈正比。

療效評價：出院時評估患者治療效果，治愈：患者治療后無癱瘓、意識障礙、肢體運動障礙等后遺癥，工作與生活不受影響，NIHSS評分減少>90%；顯效：治療后患者存在輕微的語言障礙、肢體麻木等輕微后遺癥，45%

預后情況：采用改良Rankin量表(MRS)與改良Barthel指數(MBI)量表分別評價患者治療后預后情況與日常生活能力。MRS根據患者治療后癥狀情況評分0～5分，分數越低，預后越好。MBI從大小便控制、梳洗、如廁、活動等10個生活自理能力方面進行評價，總分0～100分，分數越高說明生活能力越好。

安全性評估：對比兩組T0、T1、T2時凝血功能相關指標，包括活化部分凝血酶時間(APTT)、血漿纖維蛋白原(FIB)及凝血酶原時間(PT)；同時觀察記錄兩組14 d 內牙齦、腦、鼻和結膜出血、皮下出血點、血尿及黑便或便血等不良出血發生情況。

1.4統計學方法 采用SPSS20.0統計學軟件進行t檢驗和χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后NIHSS評分比較 兩組隨著治療時間的推移NIHSS評分均呈下降趨勢，且T1、T2、T3時均顯著低于T0時(P<0.05)；兩組T0、T1時NIHSS評分比較無明顯差異(P>0.05)，研究組T2、T3時顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后NIHSS評分比較分，n=40)

2.2兩組治療效果比較 研究組治療有效率(92.5%，治愈13例、有效17例、顯效7例、無效3例)顯著高于對照組(80.0%，治愈10例、有效15例、顯效7例、無效8例；t=15.684，P=0.000)。

2.3兩組治療后MRS、MBI評分比較 研究組治療后MRS、MBI評分〔(2.06±0.45)、(85.67±10.49)分〕優于對照組〔(3.15±0.63)、(76.19±8.49)分〕，差異顯著(t=3.547、19.583，均P=0.000)。

2.4兩組治療前后凝血功能相關指標比較 兩組T1、T2時PT水平較T0時明顯升高，APPT、FIB水平明顯降低(P<0.05)，兩組T0、T1、T2時PT、APPT、FIB水平無明顯差異(P>0.05)，見表3。

2.5兩組不良出血發生情況比較 對照組14 d內發生2例牙齦，不良出血發生率為5.0%;研究組發生1例牙齦、1例鼻和結膜出血，不良出血發生率為5.0%；兩組不良出血發生率無明顯差異(P>0.05)。

3 討 論

急性后循環腦梗死主要因動脈硬化性血栓所致，同時血栓的形成會增加血小板應激活性，促進血栓素合成，而血栓素是一種花生四烯酸的代謝產物，具有促進血管平滑肌收縮作用〔6〕。目前臨床治療急性后循環腦梗死方法主要有溶栓治療、血管內治療、抗凝治療、抗血小板治療及手術治療等〔7〕。氯吡格雷聯合阿司匹林雙抗治療在急性腦梗死患者中的治療效果已得到臨床的廣泛認可。在急性腦梗死治療中使用肝素抗凝可能增加患者的出血風險，因此國內外腦梗死診療指南均不推薦使用肝素抗凝治療〔8〕。近年來，以阿加曲班為代表的多種新型抗凝藥物在心腦血管疾病治療中得到應用。阿加曲班具有高選擇性，能直接抑制凝血酶，從而抑制血小板聚集、黏附，并進一步加強多種凝血因子的活化抑制〔9〕。阿加曲班不會影響絲氨酸蛋白酶的活性，具有見效快，作用時間短，出血風險小等優點，但其在急性腦梗死中的治療仍具有一定爭議〔10〕。現有相關研究提示抗血小板聯合阿加曲班(抗凝)治療急性腦梗死相對于單抗血小板治療能更好控制腦梗死急性期的進展，且不會增加出血風險〔11〕。但目前阿加曲班聯合單抗治療與雙抗治療大動脈狹窄導致的后循環腦梗死效果尚無對比性研究。

本研究結果提示，阿司匹林聯合阿加曲班與阿司匹林聯合氯吡格雷均能有效改善患者臨床癥狀，降低NIHSS評分，但前者相較于后者對患者后期神經功能缺損的改善效果更加明顯。同時能獲得更好預后，阿司匹林聯合阿加曲班提升患者日常生活活動能力優于阿司匹林與氯吡格雷，且治療效果更佳顯著。阿司匹林是一種常規抗血小板藥，其作用機制是通過與血小板內花生四烯酸的氨基酸殘基結合不可逆地抑制血小板的環氧化酶活性，阻止血栓素A2生成，從而減少血栓形成，以達到治療的作用〔12〕。阿加曲班與阿司匹林聯合使用，能同時起到抗凝與抗血小板作用，能更有效降低凝血酶活性，防止繼發性血栓的形成，有利于改善腦組織的側支循環〔13,14〕。在改善缺血半暗帶的供血方面，阿司匹林聯合阿加曲班可有效抑制局部凝血酶，增加局部血液供應，降低高凝狀態，有利于持續性保護缺血半暗帶，降低患者神經功能的損傷〔15,16〕。

在治療安全性方面，本研究結果提示抗凝治療不會增加患者出血風險，具有良好的安全性。這是因為阿加曲班為凝血酶抑制劑，可能具有直接抑制血塊中的凝血酶、起效快、作用時間短、出血傾向小、無免疫源性等潛在優點〔17,18〕。

綜上，大動脈狹窄所致急性后循環腦梗死給予抗血小板聚集聯合抗凝治療，能有效減輕患者神經功能缺損，提升患者生活自理能力和治療有效率，且不會增加患者出血風險，安全有效。