肺隱球菌病2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李婷，王蕾，段俊國

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都)

1 病例回顧1

患者，女，51歲，因“反復(fù)咳嗽20+天”入院。患者于入院20+天前開始出現(xiàn)咳嗽，伴發(fā)熱，最高體溫為37.5℃，無咳痰、咯血、潮熱盜汗、胸悶氣促等。院外予抗感染治療后體溫恢復(fù)正常，但仍有咳嗽，并出現(xiàn)咳少量白色粘液痰。行胸部CT提示：右肺下葉炎性病變，右肺下葉部分肺不張，右側(cè)胸膜增厚。繼續(xù)予抗感染等對癥治療10天后復(fù)查胸部CT提示：右肺下葉炎性斑片及團(tuán)片影，雙肺少許條索影，右肺上葉尖段、后段鈣化小結(jié)節(jié)。患者常規(guī)抗感染治療后相隔10天兩次肺部影像學(xué)無明顯變化，門診考慮真菌感染可能，以“肺部感染：真菌？”收入院。既往史：3+年前診斷為“干燥綜合征”，平素規(guī)律服用甲潑尼龍片、環(huán)孢素、羥氯喹等。否認(rèn)艾滋病或其他傳染病史。個(gè)人史：自訴長期居住地附近有鴿子養(yǎng)殖地，余無特殊。入院查體無特殊陽性體征。入院后輔助檢查：真菌G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)及其他常規(guī)查血結(jié)果均未見特殊異常。痰涂片、痰培養(yǎng)、TB-DNA、TB-IGRA均陰性。行纖支鏡示各支氣管管腔未見異常。肺泡灌洗液未查見惡性細(xì)胞。后行經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)，肺組織初步病理診斷：肉芽腫性炎伴小灶壞死。在院予以氨溴索化痰止咳等對癥治療后出院。后該患者的肺組織病理再次追發(fā)報(bào)告：抗酸染色(-)、六胺銀(+)、粘液卡紅(+)，結(jié)合組織學(xué)特征分析，支持新隱球菌病的診斷。隨后門診復(fù)診予以氟康唑膠囊300mg/d口服治療，3月后復(fù)查胸部CT提示右下肺團(tuán)片狀病灶明顯減小。

病例1治療前與治療3月后胸部CT對比

2 病例回顧2

患者，女，70歲，因“咳嗽、痰中帶血半年”入院。患者于入院前半年開始，反復(fù)咳嗽、咳痰，痰中帶血，無潮熱盜汗、胸痛、呼吸困難等癥狀。外院行胸部CT提示：右肺下葉背段占位，考慮感染性病變可能，雙肺散在小結(jié)節(jié)影。予以抗感染、祛痰止咳等對癥治療，癥狀緩解不佳。后于我院門診行肺組織病理活檢提示：肉芽腫性炎癥，考慮特殊感染，多系新型隱球菌感染。門診以“右肺下葉占位：隱球菌感染？”收入院。既往有慢性非萎縮性胃炎伴膽汁反流，平素未服藥治療。否認(rèn)艾滋病或其他傳染病史。入院查體：右下肺可聞及少許濕啰音，其余查體均無特殊陽性體征。入院后輔助檢查：血清隱球菌抗原滴度檢測1：5。T細(xì)胞亞群：CD3絕對計(jì)數(shù)720 cell/ul， CD4絕對計(jì)數(shù)456 cell/ul，CD8絕對計(jì)數(shù)211 cell/ul。免疫球蛋白A 3190.00g/L，免疫球蛋白M 317.00g/L。抗核抗體可疑陽性(±)。結(jié)核γ干擾素釋放試驗(yàn)(TB-IGRA)23.68pg/mL。 GM試驗(yàn)、真菌G試驗(yàn)及其他常規(guī)查血結(jié)果未見明顯異常。痰涂片及痰培養(yǎng)未見異常。我院胸部CT示：1.右肺中葉、下葉片結(jié)影，感染性病變？合并其他待排。2.左肺下葉及右肺中葉少許慢性感染病變。3.雙肺散在小結(jié)節(jié)，多系炎性結(jié)節(jié)，部分結(jié)節(jié)其他待排。故綜上考慮主要診斷為“肺隱球菌病”。在院期間予氟康唑400mg/d靜滴抗真菌治療以及止咳化痰、增強(qiáng)免疫等對癥治療，出院后院外繼續(xù)氟康唑膠囊300mg/d口服治療1+月后復(fù)查胸部CT提示右肺中、下葉病灶明顯減小。

病例2治療前與治療1+月后胸部CT對比

3 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)及討論

新生隱球菌(cryptococcus neoformans)是一種多糖莢膜包被的圓形或卵圓形酵母菌[1]，是隱球菌病的主要病原菌，廣泛分布于自然界中，也可存在于人類的體表、口腔及腸道中，其最主要的傳染源是鴿子的排泄物，主要通過呼吸道進(jìn)行人體傳播感染，侵犯人體后最常見且最嚴(yán)重的是感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其次是肺部，除此以外還可累及皮膚、骨骼、關(guān)節(jié)、淋巴結(jié)、眼及前列腺等[2]。新生隱球菌是一種機(jī)會(huì)性病原體[17]，新生隱球菌孢子經(jīng)呼吸道吸入人體，在非免疫缺陷的機(jī)體中，進(jìn)入呼吸道通過肺泡間質(zhì)到達(dá)遠(yuǎn)端氣道，與巨噬細(xì)胞接觸并使其活化，從而激發(fā)Th1型CD4+細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，最終在肺內(nèi)形成肉芽腫或腫塊[3]；在免疫受損的機(jī)體中，新生隱球菌經(jīng)肺部感染后，通過肺泡-毛細(xì)血管屏障進(jìn)入血循環(huán)，一部分經(jīng)血流系統(tǒng)進(jìn)行播散至全身其他器官，另一部分通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，造成隱球菌性腦膜炎[4]。

肺隱球菌病(Pulmonary Cryptococcosis，PC)是一種急性、亞急性或慢性的感染性、侵襲性真菌疾病，肺是感染的首發(fā)部位，中樞神經(jīng)系統(tǒng)最容易受到累及，其他如黏膜、皮膚等部位亦可發(fā)生病變[5]。肺隱球菌病的臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，亦有完全無癥狀者。無癥狀者多僅在影像學(xué)上表現(xiàn)為肺部結(jié)節(jié)影，常在進(jìn)行肺部影像學(xué)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，多見于免疫健全的宿主；多數(shù)患者僅有輕微的咳嗽、咳痰、低熱、胸悶、盜汗、乏力等非特異性癥狀，起病隱匿，缺乏典型的陽性體征，易誤診為結(jié)核、肺癌；少數(shù)病例急性起病，出現(xiàn)高熱、氣促、低氧血癥等嚴(yán)重的肺部感染癥狀，甚至出現(xiàn)急性呼吸衰竭，其易形成播散，病死率高[6]，當(dāng)發(fā)生隱球菌血癥及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時(shí)，可有高熱及腦膜刺激征等相關(guān)臨床表現(xiàn)，多見于免疫缺陷患者[7]。肺隱球菌的影像學(xué)表現(xiàn)形態(tài)各異，亦缺乏特異性，而其影像學(xué)特征與患者的免疫狀態(tài)有關(guān)[7]。在免疫功能正常的患者中，其胸部CT多表現(xiàn)為孤立或多發(fā)的結(jié)節(jié)或腫塊，大小不一，可有分葉及毛刺，常位于胸膜下，部分周圍可見暈輪征，也有部分患者出現(xiàn)支氣管充氣征[8]。而免疫缺陷的患者，其胸部CT影像多表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)的斑片狀實(shí)變影，以肺葉、肺段分布，邊界不清，大多密度欠均勻，部分也可有支氣管充氣征。結(jié)節(jié)或腫塊也可出現(xiàn)在免疫低下的患者中，但常伴有空洞，尤其是艾滋病患者。另外，也有少數(shù)患者可表現(xiàn)為磨玻璃樣改變、微小結(jié)節(jié)性損害的間質(zhì)性改變、胸腔積液以及呈散在分布的混合型改變[7][16]。肺隱球菌患者肺部病變的分布有外周分布偏好，且目前的研究提示中下葉比上葉侵犯更多見[9]。肺隱球菌病的診斷檢測方法包括微生物學(xué)涂片和培養(yǎng)、隱球菌抗原檢測以及組織病理學(xué)檢查。臨床中，隱球菌抗原檢測是隱球菌病早期診斷的主要手段，可取血清、腦脊液、胸水和支氣管肺泡灌洗液進(jìn)行抗原檢測[10]。但在肺部孤立性病灶的患者中，其血隱球菌抗原檢測多為陰性，若血隱球菌抗原高滴度往往意味著隱球菌于深部組織侵襲或有播散可能[4][11][12]。通過肺組織活檢以及行蘇木精-伊紅、過碘酸希夫、六胺銀染色為肺隱球菌病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。其病變類型與患者免疫狀態(tài)有關(guān)，免疫功能正常者常為肉芽腫改變，在巨噬細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見被吞噬的隱球菌和莢膜；免疫功能受損者多不易見到肉芽腫，但肺泡腔中充滿隱球菌孢子；特殊染色呈過碘酸雪夫(+)、六胺銀(+)[13][14]。

肺隱球菌病治療的主要目標(biāo)是控制感染以及防止發(fā)生進(jìn)一步的播散[15]。目前臨床用于肺隱球菌病的治療主要參照2010年由美國感染病學(xué)會(huì)更新的隱球菌病處理臨床實(shí)踐指南，該指南根據(jù)患者的基礎(chǔ)免疫狀態(tài)、肺部感染的嚴(yán)重程度以及是否存在播散或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的情況，給出不同的針對性治療方案[16]。該指南指出，無論患者是否存在免疫抑制，均需進(jìn)行腰椎穿刺除外無癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。對于非免疫抑制的患者，無癥狀而肺部微生物學(xué)或組織病理學(xué)陽性的須嚴(yán)密觀察或予以氟康唑200-400mg/d治療3-6個(gè)月[15]；僅有輕中度的肺部感染者，給予氟康唑400mg/d治療6-12個(gè)月；重癥感染或合并有肺外感染者，給予AmB0.7-1.0g/kg/d±氟胞嘧啶100mg/kg/d持續(xù)2周，隨后氟康唑400mg/d持續(xù)8周。存在免疫抑制者，無彌漫性肺部浸潤及病原菌播散的輕中癥患者，可采用氟康唑400mg/d治療6-12個(gè)月；合并有中樞感染或播散的肺部感染及重癥感染者，給予AmB0.7-1.0mg/kg/d+氟胞嘧啶100mg/kg/d持續(xù)2周，隨后氟康唑400mg/d持續(xù)8周[17]。

結(jié)合文獻(xiàn)資料再次回顧上述2例病例，上述兩名患者均以咳嗽、咳痰為主要表現(xiàn)，其影像學(xué)主要表現(xiàn)為斑片及團(tuán)片影，或有多發(fā)的結(jié)節(jié)影，臨床表現(xiàn)及影像學(xué)均缺乏特異性，極易誤診。病例1中，患者既往有“干燥綜合征”病史，長期服用“甲潑尼龍、環(huán)孢素、羥氯喹”等免疫抑制劑，屬隱球菌好發(fā)人群，且長期居住于鴿子養(yǎng)殖地附近，生活環(huán)境因素亦大大增加了其感染風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)過常規(guī)的抗感染治療，其癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)均改善不明顯，故需考慮特殊病原體的感染，最終通過肺組織活檢取得新生隱球菌感染的病理學(xué)支持，氟康唑治療后復(fù)查證明有效。病例2中，患者咳嗽、咳痰病程長達(dá)半年，院外反復(fù)抗感染及對癥治療均改善不佳，于我院門診初診即行病理學(xué)檢查提示肉芽腫性炎癥，考慮多系新型隱球菌感染。入院后查免疫相關(guān)指標(biāo)提示該患者存在有輕度的免疫抑制，血清隱球菌抗原滴度檢測陽性亦支持病理學(xué)診斷，經(jīng)過氟康唑治療后復(fù)查亦證明效佳。

4 小結(jié)

肺隱球菌病是一種癥狀、體征及影像學(xué)均缺乏特異性表現(xiàn)的特殊病原學(xué)感染疾病，臨床上極易誤診為肺結(jié)核、肺部腫瘤或肺炎等。臨床醫(yī)生在疾病診斷過程中，切不可用臨床常見疾病的慣用思維，尤其對于常規(guī)治療療效不佳的患者，更需擴(kuò)展思路，考慮特殊感染的可能，結(jié)合患者的個(gè)人職業(yè)史、生活工作環(huán)境接觸史、可能的感染途徑以及基礎(chǔ)免疫狀況，任何有相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素或暴露史、持續(xù)性肺部癥狀或影像學(xué)表現(xiàn)的患者都應(yīng)考慮對隱球菌進(jìn)行檢測，應(yīng)當(dāng)對可疑病例盡早行組織病理學(xué)檢查或微生物學(xué)檢查，以免誤診漏診。