氯吡格雷聯合低分子肝素鈣治療進展性缺血性腦卒中臨床效果的Meta 分析

王振洋，劉歡，侯善兵，倪揚，韓小雪，汪康越，汪鑫，徐海峰

(1.皖南醫學院弋磯山醫院，安徽 蕪湖；2.皖南醫學院護理學院，安徽 蕪湖)

0 引言

缺血性腦卒中在臨床上被稱為腦梗死，腦部的血液循環功能的障礙導致血液不能流入大腦從而引起腦組織的損傷，它是導致缺血性腦卒中發生的主要原因?；颊咴诩膊“l生后如果沒有得到及時有效的處理很大可能會造成患者的直接死亡[1]。進展性缺血性腦卒中的患者的病灶多表現為缺血性壞死，但是在病灶中仍有多個側枝循環有神經元的存活。如若及時恢復該側枝循環的血流灌注，則上述的缺血性腦損傷依然會有良好的預后[2]。對于此類疾病傳統的療法是用低分子肝素鈣干預治療，但是臨床效果并不明顯。有關研究顯示若是以氯吡格雷聯合低分子肝素鈣治療該病的臨床效果較為理想，但是目前對于兩藥聯合治療進展性缺血性腦卒中的研究相對較少，因此本研究采用Meta 的分析方式，比較兩種臨床藥物聯合使用的治療效果，力圖為日后的臨床用藥標準提供依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索CNKI、萬方、重慶維普(VIP)等中文數據庫，以展性缺血性腦卒中、氯吡格雷、低分子肝素鈣、療效、臨床對照研究等中文關鍵詞進行檢索。應為英文關鍵詞：Copidogrel；Low molecular weight heparin；Curative effect；Controlled clinical trial 檢索PubMed、Embase、Cochrance library 等英文數據庫文獻，同時使用文獻追述法補充文獻。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①納入年限為2010 年1 月—2019 年12 月發表的關于氯吡格雷聯合低分子肝素鈣治療進展性缺血性腦卒中患者的相關文獻；②干預措施：試驗組皮下注射低分子肝素鈣+口服氯吡格雷；③對照組皮下注射低分子肝素鈣；④結局指標為血小板凝聚率、纖維蛋白原、血漿粘度；⑤選取隨機對照試驗(RCT)的研究。排除標準：①試驗不符合文獻納入標準；②試驗數據不全，重復發表的文獻；③同一團隊的相似研究，納入質量最高數據最全的文獻進行研究；④文獻質量較低的研究；⑤病例報告、文獻綜述等。

1.3 數據的提取和文獻的質量控制

由兩位經過系統培訓的研究員閱讀并且納入高質量的文獻，提取文獻中的相關數據信息，包括：第一作者、發表的時間、病例數、干預治療措施、血小板凝聚率、纖維蛋白原、血漿粘度等相關數據指標，采用Cochrance 協作網偏倚風險評價工具[3]對檢索的文獻進行質量的判斷，然后由數據分析員進行二次核對。

圖1

表1 納入研究的風險評價結果

表2

1.4 統計學方法

使用Revman5.3 軟件進行數據分析。采用I2檢驗描述各文獻之間的異質性，若(P＞0.1，I2＜50%)則表示各研究之間無異質性故采用固定效應模型，反之則采用隨機效應模型。用漏斗圖來分析評價發表偏倚的狀況。

2 結果

2.1 文獻檢索的結果

首先通過閱讀文獻標題和文章摘要進行初步篩選，之后對初步篩選出來的文章進行全文閱讀進一步排除不符合納入標準的文獻，最終篩選出合格的文獻7 篇且全部為中文文獻，文獻的篩選過程如圖1 所示。

2.2 Meta 分析結果

2.2.1 血小板凝聚率變化

7 篇文獻[4-10]報道了治療前后血小板凝聚率的變化(圖2)，其結果顯示血小板凝聚率變化方面無異質性(I2=87%)，采 用 隨 機 效 應 模 型 進 行 分 析(SMD= -1.13，95%CI：-1.31～ -0.95，P＜0.00001)，表明試驗組降低心血小板凝聚率效果顯著優于對照組。

2.2.2 纖維蛋白原變化

7 篇文獻[4-10]報道了治療前后纖維蛋白原的變化(圖3)，其結果顯示纖維蛋白原變化方面異質性較低(I2=30%)，采用固定效應模型進行分析(SMD= -2.03，95%CI：-2.23～-1.83，P＜0.00001)，說明試驗組降低心血小板凝聚率效果顯著優于對照組。

2.2.3 血漿粘度變化

7 篇文獻[4-10]報道了治療前后血漿粘度的變化(圖4)，其結果顯示血漿粘度變化方面無異質性(I2=0%)，采用固定 效 應 模 型 進 行 分 析(SMD= -0.91，95%CI：-1.08～-0.74，P＜0.00001)，結果顯示試驗組降低心血小板凝聚率效果顯著優于對照組。

圖2 血小板凝聚率變化幅度森林圖

圖3 纖維蛋白原變化幅度森林圖

圖4 血漿粘度變化幅度森林圖

圖5 血小板凝聚率變化漏斗圖

2.2.4 發表偏倚檢驗

對血小板凝聚率、纖維蛋白原、血漿粘度進行發表偏倚檢驗并繪制漏斗圖，漏斗圖對稱性較好。

3 討論

現如今腦卒中疾病是世界排名第2 位，中國排名第1 位的致死性疾病[11]，更是致使各種慢性殘疾的主要因素之一[12]。據有關衛生機構統計可得，全球每年約有1500 萬人會發生腦卒中疾病，這一數據占據世界人口總數的千分之二[13]。我國有關機構統計發布的數據中，腦卒中的發病患者中約有86.5% 的幸存患者會表現出不同程度的殘疾，其中約有40%～60%的患者幸存會遭受到中度到重度的殘疾，需要長期的康復治療介入[13]。因此如何更好的治療卒中患者、改善患者的預后效果和提高患者的康復水平是世界各國醫療科研機構目前所急需解決的問題之一。

目前臨床上對于治療進展性缺血性腦卒中的首選藥物之一是低分子肝素鈣，低分子肝素鈣具有良好的抗凝血、抗血栓、抗炎等藥理作用，廣泛應用于心腦血管、肝臟疾病和預防血栓形成等疾病的預防和治療中[7]。氯吡格雷則是一種有高選擇性的ADP 受體拮抗劑，主要作用機制為選擇性地抑制二磷酸腺苷(ADP)與其血小板上相應受體的結合和繼發的ADP介導的糖蛋白IIb/IIIa 復合物的活化從而能夠抑制血小板的凝聚，且在臨床的實際應用中的不良反應的發生率較低[14]。本研究結果顯示，較單一使用低分子肝素鈣來看，低分子肝素鈣聯合氯吡格雷使用對進展性缺血性腦卒中患者有更為可觀的治療效果，從主要的相關生化指標來看其對于降低血小板凝聚率、纖維蛋白原含量、血漿粘度的效果均優于單一使用的低分子肝素鈣(SMD= -1.13；SMD= -2.03；SMD= -0.91)，因此建議把低分子肝素鈣和氯吡格雷聯合應用于進展性缺血性腦卒中患者的治療中。

圖6 纖維蛋白原變化漏斗圖

圖7 血漿粘度變化漏斗圖

本次Meta 分析的不足之處：①由于外文數據庫中檢索未發現可用文獻因此納入的參考文獻均是中文文獻且部分文獻的質量相對較低，各國居民的身體素質和預防措施存在一定程度上的差異，所以仍需進一步完善對藥物的治療效果的驗證。②本文所選擇納入的參考文獻均是目前已經發表在各大數據庫的文獻，但是目前未發表但真實有效的文獻尚未納入，因此可能存在一定偏倚。