sST2 MMP-2 MMP-9與急性心肌梗死并發心力衰竭患者預后的相關性

王 芳 韋迎娜 尹濤源

急性心肌梗死(acute myocardialinfarction，AMI)是心內科常見的心臟疾病，指因冠狀動脈堵塞，導致血流突然減少中斷，心肌缺氧缺血、壞死，進而引發胸痛、心律失常等并發癥，且起病急，疾病進展迅速，若不及時干預可危及患者生命[1-2]。心力衰竭(heart failure，HF)是多種心血管疾病(包括AMI)的最終歸宿，多數AMI患者伴有不同程度的HF，而HF可增加AMI患者治療后主要心血管事件發生的風險[3]。利鈉鈦是診斷和評估HF最常用生物標志物，但僅能反映HF病理生理機制的一個方面，且HF受多方面因素影響，臨床上需要更多的生物標志物來反映HF不同的病理生理機制[4]。因此，探尋AMI并發HF患者預后的預測指標和早期有效干預對改善患者的預后具有重大意義。既往已報道血清可溶性生長刺激表達基因2蛋白(soluble growth ST imulation expressed gene2，sST2)和基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-2、MMP-9與AMI、HF有關[5-6]，但較少見sST2、MMP-2、MMP-9與AMI并發HF患者預后相關的報道。基于此，本研究以149例AMI患者為研究對象，探討血清sST2、MMP-2、MMP-9與AMI并發HF患者預后的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年5月至2018年5月在海南省第三人民醫院住院的AMI患者149例。納入標準：①年齡≥18周歲且<80歲；②符合《AMI診斷和治療指南》[7]中AMI的診斷標準；③典型胸痛癥狀持續30 min以上，且發病至入院時間<24 h；④既往無HF病史；⑤患者及家屬均簽署知情同意書。排除標準：①近2周內有急性感染、創傷或手術史；②妊娠和哺乳期婦女；③嚴重肝腎功能不全；④惡性腫瘤；⑤先天性心臟病；⑥縮窄性心包炎、主動脈夾層、限制性心肌病、肥厚梗阻型心肌病、瓣膜病；⑦結締組織疾病；⑧并發糖尿病并發癥；⑨嚴重精神疾病。根據住院期間是否并發HF分為HF組(54例)和無HF組(95例)。HF診斷標準：突發呼吸困難、胸悶，端坐呼吸，呼吸頻率達30～50次/分，心率增加15～20 次/分，雙側肺可聞及濕啰音、哮鳴音，胸部X線顯示肺水腫和肺淤血，腦鈉肽或B型腦鈉肽前體明顯升高[8]。兩組患者年齡、性別、體質量指數(body mass index，BMI)、吸煙以及基礎疾病等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，均衡可比，見表1。HF組發病至入院時間長于無HF組，HF組心率、收縮壓、舒張壓、血管病變支數、血肌酐、血尿酸、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CK-MB)、N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平，以及他汀類、利尿劑、洋地黃類藥物使用率均高于無HF組，差異有統計學意義(P<0.05)；HF組射血分數及行冠脈造影、經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)比例均低于無HF組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 HF組和無HF組相關資料比較

1.2 方法 所有患者入院后均抽取靜脈血4 mL，置于肝素抗凝管中，室溫靜置1～2 h，3 500 r/min離心10 min，分離血清，分裝后存于-80℃冰箱中。采用酶聯免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測血清sST2、MMP-2、MMP-9水平，主要試劑：人sST2 ELISA試劑盒、人MMP-2 ELISA試劑盒、人MMP-9 ELISA試劑盒，購于Abcam公司，嚴格按照試劑盒說明進行。

1.3 觀察指標和隨訪 ①收集相關數據：制定統一表格收集兩組患者住院期間的相關數據，包括人口學資料、BMI、病史、吸煙史、臨床情況(包括心率、收縮壓、舒張壓、血管病變支數、冠脈造影、PCI例數等)、第一次生化檢測結果[包括總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)]、血肌酐、血尿酸、CK-MB、NT-proBNP等)、用藥情況(包括他汀類、利尿劑、阿司匹林、β受體阻斷劑、抗心律失常藥、地黃類藥物)、住院期間是否發生HF等。②隨訪：所有患者隨訪12個月，每月電話或門診隨訪記錄患者預后情況，包括惡性HF、心源性死亡等，根據是否出現惡性AMI、心源性死亡等將AMI并發HF患者分為預后不良組(n=16)和預后良好組(n=38)。

2 結果

2.1 兩組患者血清sST2、MMP-2、MMP-9水平比較 HF組血清sST2、MMP-2、MMP-9水平均高于無HF組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血清sST2、MMP-2、MMP-9水平比較

2.2 不同預后組患者血清sST2、MMP-2、MMP-9水平比較 隨訪12個月，HF組不良事件發生率為29.63%(16/54)，預后不良組血清sST2、MMP-2、MMP-9水平均高于預后良好組(P<0.05)。見表3。

表3 不同預后組患者血清sST2、MMP-2、MMP-9水平比較

2.3 sST2、MMP-2、MMP-9對AMI并發HF患者預后的預測價值 制作ROC曲線發現，sST2預測AMI并發HF患者預后的AUC為0.888，截斷值為48.62 pg/mL，敏感性為81.25%，特異性為94.74%。MMP-2預測AMI并發HF患者預后的AUC為0.938，截斷值為650.38 ng/mL，敏感性為93.75%，特異性為92.11%。MMP-9預測AMI并發HF患者預后的AUC為0.715，截斷值為312.89 ng/mL，敏感性為50.00%，特異性為97.37%。見表4、圖1。

表4 sST2、MMP-2、MMP-9對AMI并發HF患者預后的預測價值

圖1 sST2、MMP-2、MMP-9預測AMI并發 HF患者預后的ROC曲線

3 討論

AMI是致殘率、致死率較高的疾病之一，其主要病理生理機制是高血壓、冠脈痙攣等誘發動脈粥樣硬化斑塊破裂和血栓形成，若冠狀動脈未完全閉塞即為非ST段抬高型心肌梗死，若冠狀動脈嚴重狹窄并伴有完全閉塞則為ST段抬高型心肌梗死[9-10]。我國每年約200萬的心血管疾病患者中有1/4為AMI，AMI并發HF的發生率為32.4%，因此早期預測AMI患者發生HF的危險性對改善預后非常重要[11]。基于心肌重塑及斑塊不穩定是AMI的重要發病機制，本研究通過收集AMI患者的住院資料和隨訪資料，檢測血清sST2、MMP-2、MMP-9水平，并探討其與AMI并發HF患者預后的關系。

sST2是Toll樣/IL-1超受體家族成員，于1989年在BALB/c-3T3細胞系中首次被發現，目前已發現跨模型ST2(ST2L)和sST2兩種亞型，ST2L包含跨膜片段和一個Toll/IL1R受體胞內結構域，sST2無跨膜序列[12]。ST2在心血管中的作用是由溫伯格第一次發現的，在體外心肌細胞模型中，當心肌細胞和成纖維細胞暴露在生物機械壓力下時，ST2L和sST2水平均異常升高[13]。白介素-33(interleukin-33，IL-33)是ST2的功能配體，IL-33/ST2L信號通路是一個力學激活系統，可通過抑制心肌纖維化和心肌細胞肥大而發揮心臟保護作用[14]。sST2可作為誘騙受體與IL-33特異性結合，阻斷其與ST2L結合，從而阻斷IL-33/ST2信號通路[15]。血清sST2水平上升，可使心肌在受到生物機械壓力損傷時缺乏足夠的IL-33保護作用，從而發生心肌重塑，加重HF和死亡風險[16]。文獻研究[17]證實，血清sST2可參與心肌重塑，sST2在HF的預后判斷中具有明顯優勢。何蕾等[18]研究發現，sST2較NT-proBNP能更有效評估心血管事件風險，ST段抬高型心肌梗死患者基線sST2水平升高可能提示近期新發HF和死亡風險增加。本研究結果顯示，HF組血清sST2水平均高于無HF組；預后不良組血清sST2水平均高于預后良好組；提示血清sST2水平與AMI并發HF及患者預后相關。進一步的分析顯示，血清sST2可作為AMI并發HF患者預后的預測指標，其AUC為0.888，敏感性為81.25%，特異性為94.74%。

MMPs是一組由心肌細胞、巨噬細胞、平滑肌細胞等分泌的Zn2+、Ca2+依賴性蛋白酶家族，具有降解細胞外基質等生物學功能[19]。文獻研究[20]表明，MMPs能促進細胞外基質的降解，加速不穩定型斑塊形成，致使粥樣斑塊破裂，在AMI進程中發揮重要作用。也有研究[21]認為，MMPs參與心臟基質的降解，參與心室重構。在大量的MMPs中，MMP-2、MMP-9是膠原降解的限速酶，在心肌梗死后MMPs水平上升，MMP-2、MMP-9可反映粥樣硬化斑塊的狀態，在AMI發生發展過程中起重要作用[22]。MMP-2的過度表達破壞了細胞外基質的結構，特異性地使膠原蛋白和基底膜逐步降解，使纖維冒變得不穩定，最終使斑塊破裂而引發AMI[23]。MMP-9是由動脈粥樣硬化斑塊內巨噬細胞分泌的，可降解斑塊內外的明膠和膠原，促進動脈粥樣硬化進展和斑塊破裂[24]。本研究發現，HF組血清MMP-2、MMP-9水平均高于無HF組；預后不良者血清MMP-2、MMP-9水平均高于預后良好者；說明MMP-2、MMP-9不僅參與AMI并發HF，還與患者預后關系密切。此外，還發現血清MMP-2、MMP-9可作為AMI并發HF患者預后的預測指標，前者的AUC為0.938，大于后者的0.715。李婉妮[25]研究也發現，慢性心力衰竭患者外周血中MMP-2、MMP-9水平顯著升高，可能是患者預后的有效標志物。

綜上所述，AMI并發HF患者血清sST2、MMP-2、MMP-9明顯增高，可能與患者預后不良有關，有望成為AMI并發HF患者預后的有效預測指標。本研究入選對象為AMI患者，未設立健康對照組，同時隨訪時間有限，進一步的動物實驗和細胞實驗是后期的努力方向。