順鉑、吉西他濱聯合安羅替尼治療非小細胞肺癌患者的臨床研究

韓冰

山東省濟南市第三人民醫院呼吸內一科，山東濟南250000

隨著高分辨CT的進步，肺癌的檢出率呈逐年升高的趨勢，但最為常見的肺癌類型還是非小細胞肺癌[1]。臨床上治療肺癌的方法主要為手術切除、放化療、生物治療等，而化療較常用于非小細胞肺癌中晚期的治療，吉西他濱聯合順鉑是一個比較常用的化療組合，且療效肯定。安羅替尼主要通過抗腫瘤血管而在一定程度上抑制腫瘤的分化、增殖[2]。有文獻[3]指出，表皮生長因子受體(EGFR)的本質上一種特殊的蛋白質，即酪氨酸激酶，其受體如果出現異常表達，會引起腫瘤細胞的侵襲轉移，而EGFR的基因水平能一定程度預測患者腫瘤細胞的增殖能力的變化。腫瘤異常蛋(TAP)是腫瘤細胞生長分泌所產生的一種蛋白質，常用于腫瘤的診斷和療效的評估[4]。該次搜集了2018年1月—2019年8月在該院就診的非小細胞肺癌患者60例，GP聯合安羅替尼治療非小細胞肺癌患者的一些臨床資料，來研究該組合的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在該院就診的非小細胞肺癌患者60例，隨機分為實驗組（30例）和對照組（30例）。入選標準：①所有患者均通過病理證實為非小細胞肺癌患者；②所有患者已無手術指征且已簽署放棄放療知情同意書；③所有患者治療前均未行其他放化療治療。排除標準：①有嚴重的心肝腎等臟器衰竭者；②對該研究藥物過敏者；③患者精神障礙者。實驗組：其中男性16例，年齡18～75歲，平均(22.2±0.5)歲；腺癌21例，鱗癌9例；轉移情況:無轉移12例，骨轉移11例，腦轉移4例，其他轉移3例。

對照組：其中男性17例，年齡19～74歲，平均(23.2±0.4)歲;腺癌20例，鱗癌10例;轉移情況:無轉移11例，骨轉移10例，腦轉移5例，其他轉移4例。兩組資料差異無統計學意義(P＞0.05)。所選病例均經過倫理委員會批準，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組給予順鉑+吉西他濱方案進行化療，其具體方案如下：順鉑（國藥準字：H20056422，規格：20 mg）75 mg/m2靜滴，d1～d3；吉西他濱（國藥準字：H20113286，規格：1.0 g）1 000 mg/m2靜滴，d1、8，21 d為1個療程，總療程4個。實驗組在此基礎上給予安羅替尼治療，具體方案為鹽酸安羅替尼（國藥準字：H20180004，規格：12 mg）12 mg/次，1次/d，早餐前口服。連續服藥2周，停藥1周，即3周(21 d)為1個療程，連續治療4個總療程。所有患者常規水化、抑酸護胃及對癥治療。

1.3 觀察指標

①對比兩組患者的療效。分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）。②對比兩組患者的T細胞亞群。具體操作：于早上8∶00空腹，治療前后采集兩組患者的靜脈血5 mL，離心后收集血清，分別檢測CD3+、CD4+，CD8+等的濃度。③比較兩組患者的EGFR、間變性淋巴瘤激酶(ALK)和TPA的水平。EGFR和ALK的收集：所有患者在64排CT引導下行經皮肺穿，收集標本并固定、包埋，采用免疫組化測定其陽性水平。TAP的測定則通過收集外周血進行涂片測定。④對比兩組患者的不良反應，主要包括是否存在惡心、嘔吐，疼痛等不適反應。

1.4 統計方法

采用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料采用（±s）表示，進行t檢驗；計數資料采用[n(%)]表示，進行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

實驗組的總有效率為33.33%，而對照組的總有效率為16.67%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1兩組患者療效比較Table 1 Comparison of the efficacy of the two groups of patients

2.2 兩組患者T細胞亞群比較

治療前，實驗組和對照組患者的T細胞亞群相比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后，實驗組的T細胞亞群明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者相關因子比較

與對照組相比較，實驗組的EGFR、ALK及TPA的陽性率明顯下降，差異有統計學意義(P＜0.05），見表3。

表3兩組患者相關因子比較[n(%)]Table 3 Comparison of relevant factors between two groups of patients[n(%)]

表2兩組患者T細胞亞群比較（±s）Table 2 Comparison of T cell subsets between two groups of patients（±s）

表2兩組患者T細胞亞群比較（±s）Table 2 Comparison of T cell subsets between two groups of patients（±s）

組別 CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后實驗組（n=30）對照組（n=30）t值P值56.15±10.39 57.21±9.36 0.415 0.680 61.23±10.41 51.24±10.56 3.691 0.000 38.24±8.75 37.96±8.69 0.124 0.901 39.77±9.45 30.54±8.76 3.923 0.000 29.12±11.32 28.35±11.53 0.261 0.795 28.36±10.45 22.45±10.56 2.179 0.033 2.23±0.52 2.16±0.52 0.521 0.604 2.76±0.45 1.56±0.46 10.328 0.000

3 討論

非小細胞肺癌病情隱匿，不容易早期被發現，往往失去手術時機，而化療、放療手段的出現可以在一定程度上提高患者的生活質量，并能延長生存時間。非小細胞肺癌化療的指南，主要是以鉑類為基礎，聯合其他化療藥物為主，其中順鉑、吉西他濱方案效果顯著，在臨床應用比較廣泛。安羅替尼能夠通過干預新生血管的產生而達到抑制腫瘤的進展[5]。有文獻[6]指出，安羅替尼發揮作用的機制：①可以采取結合血管內皮生長因子受體的方式干擾信號傳導通路而達到抑制腫瘤細胞的生長；②采用抑制基質金屬蛋白酶，降低細胞代謝水平而發揮作用；③干預腫瘤內皮細胞的分裂過程，誘導腫瘤細胞的凋亡。該研究發現，實驗組的總有效率為33.33%，而對照組的總有效率為16.67%，差異有統計學意義（P＜0.05），而李蓉等[7]的研究指出，28例患者中部分緩解率為28.6%（8/28），疾病穩定率為53.6%（15/28），疾病進展率為17.9%（5/28），客觀緩解率為28.6%（8/28），疾病控制率為82.1%（23/28）。提示安羅替尼臨床療效肯定，這與研究相一致，這提示GP聯合安羅替尼臨床療效確切，在一定程度可以幫助患者抑制腫瘤的進展。該藥物主要通過增加新生血管內血流含量，使局部腫瘤新生血管濃度增高，可以更好地殺死腫瘤細胞。

GP方案固然效果顯著，但是因患者個體差異，對該方案的耐受不同，在一定程度上都存在患者免疫力低下，出現骨髓抑制、惡心、嘔吐等不適的發生。CD4+細胞為輔助性T細胞，CD8+為抑制性T細胞，CD4+/CD8+表示機體免疫平衡狀態[8]。該研究發現，實驗組患者T細胞亞群的改善程度明顯高于對照組，這提示安羅替尼聯合GP能在一定程度減少免疫反應的發生，使免疫細胞保持一定的活性，能改善患者的生活質量。

近年來，EGFR備受腫瘤界的關注，究其原因就是它參與介導信號轉導并參與到細胞的增殖、分裂乃至新生血管的生成中去了。EGFR在非小細胞肺癌的陽性率較高，且與腫瘤的病理類型、淋巴結是否轉移有一定關系。有相關研究指出[9]，ALK的蛋白與腫瘤患者的病理、性別和淋巴結轉移的程度有著莫大的關系，年輕女性、無吸煙史、非小細胞肺癌的鱗癌等患者常常表達出ALK融合基因陽性。TAP主要是通過腫瘤細胞的生長代謝產生的，其數量的多少與腫瘤的治療效果、預后有一定關系，也就是說它可以在早期腫瘤的篩查、診斷中占有一席之地。有文獻[10]指出，TAP的陽性率在肺癌患者中較高，可以幫助診斷肺部腫塊的良惡性。該研究中，與對照組相比較，實驗組的EGFR（33.33%）、ALK（6.67%）及TPA（33.33%）的陽性率明顯下降，差異有統計學意義(均P＜0.05）。相關研究發現[2]，恩度觀察組患者的EGFR（36.2%）、ALK（6.4%）以及TPA（13%）的陽性率低于對照組，這與該研究相一致，這提示安羅替尼和恩度都可以改善EGFR、ALK和TPA的水平進而產生抗腫瘤的作用，也從一定方面說明了兩者的抗腫瘤機制有著重合的部分。但兩者具體作用機制還需要做更多、更進一步的研究。

綜上所述，GP方案聯合安羅替尼治療非小細胞肺癌療效確切，能改善患者的免疫狀態，在一定程度上降低了EGFR、ALK和TAP陽性率。