阿托伐特汀鈣制備及工藝研究

趙彩雯 陳洋洋

【摘 要】：目的：探究阿托伐特汀鈣制備工藝;方法：進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，以累計(jì)釋放度作為評價指標(biāo)，對阿托伐他汀鈣中的稀釋劑、保護(hù)劑、崩解劑、潤滑劑的比例及用量進(jìn)行考察，確定阿托伐他汀鈣片的最佳制備工藝條件。結(jié)果：阿托伐他汀鈣（以阿托伐他汀計(jì)）20mg、微晶纖維素86mg，乳糖64mg，碳酸鈣88mg，羥丙基纖維素20mg，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉19mg，硬脂酸鎂3mg，且三個批次驗(yàn)證工藝，均在溶出15min時，達(dá)到80%以上。結(jié)論：經(jīng)過正交優(yōu)化確定的阿托伐他汀鈣制備工藝釋放效果良好，批間溶出穩(wěn)定，并且該工藝簡單易行。

【關(guān)鍵詞】：阿托伐特汀鈣;釋放度;工藝研究

【中圖分類號】R460.6【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】1672-3783（2020）08-24--01

阿托伐他汀鈣片是一類高效降脂藥[1]。能夠有效抑制對肝臟中HMG-CoA還原酶，對混合性高血原發(fā)性高血壓的治療效果較好。而且經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀鈣片的療效及安全性較高。研究指出，服用他汀類藥物至最大安全劑量時，阿托伐他汀降酯效果最顯著，其能夠降低低密度脂蛋白（LDL）水平50%～60%[2]。研究指出，阿托伐他汀鈣與其部分代謝產(chǎn)物在機(jī)體中均具有藥理學(xué)活性。機(jī)體對其母體藥物的生物利用度能夠達(dá)到14%[3]。1999年9月，阿托伐他汀鈣片獲準(zhǔn)了中國申請藥品行政保護(hù)[4]，目前，該藥品的需求量越來越大，因此各大醫(yī)藥公司正像對其進(jìn)行研究制備，本研究主要探究阿托伐他汀鈣的制備工藝并進(jìn)行優(yōu)化。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

實(shí)驗(yàn)室干法制粒機(jī)（型號：GL1-25;公司：江蘇國朗機(jī)械制造有限公司）;型高效液相色譜儀（型號：LC-2010C;日本島津公司）;紫外-可見分光光度計(jì)（型號：UV-2501PC;公司：上海精密儀器儀表公司）;溶出儀（型號：ZRS-8G;公司：天津市國銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司）;單沖壓片機(jī)（型號：DP/30A;公司：上海精密儀器有限公司）;

1.2試藥

阿托伐他汀鈣原料藥（Cadila Healthcare Limited，純度 95.6%，水分 3%，批號 AVA1ALJOLA）;阿托伐他汀鈣對照品（中國藥品生物制品檢定所，含量95.8%，批號100590-200501）;氧化鎂（安徽山河）;微晶纖維素（安徽山河藥）;羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）（上海厚誠）;泊洛沙姆188（巴斯夫（中國）有限公司）;硬脂酸鎂（安徽山河）;歐巴代包衣粉（上海卡樂康）;

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件

色譜柱：518905-902AgilentHC-C18柱，C18，5um，250mm×4.6mm;

柱溫：35℃;

流動相：乙腈：四氫呋喃：檸檬酸緩沖溶液（30：20：50）;

流速：1.5mL/min;進(jìn)樣體積：20μl;檢測波長：244nm。

2.2 處方組成

處方組成為，主藥：阿托伐他汀鈣（以阿托伐他汀計(jì)）;稀釋劑：微晶纖維素（MCC），乳糖（LAC）。保護(hù)劑：碳酸鈣;崩解劑：羥丙基纖維素（HPC）、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CMC-Na））;潤滑劑：硬脂酸鎂;

2.3 制備工藝

將主藥阿托伐他汀鈣和稀釋劑乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣過60目篩。稱取處方量的阿托伐他汀鈣與碳酸鈣均勻混合，隨后依次將交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、乳糖、羥丙基纖維素混合均勻，混合時間為10min，加入適量水，進(jìn)行濕法制粒，隨后過20目篩，既得濕顆粒。將濕顆粒用托盤承裝，放置于干燥箱中干燥，溫度設(shè)置為65℃。干燥后取樣進(jìn)行水分測定，測的水分需不大于4.0%則為合格。干燥后的顆粒使用18目篩進(jìn)行整粒。將處方量的潤滑劑硬脂酸鎂加入整理后的顆粒中，混瑤10min，活得總混顆粒。將混合均勻的可理進(jìn)行壓片，片中差異需要控制在±5%內(nèi)。再壓片過程中隨時對片劑的外觀，片劑的硬度進(jìn)行觀察檢測，并且對片劑的表面，裂片、松片等情況進(jìn)行觀察，壓片完成后使用歐巴代進(jìn)行包衣。

2.4 最優(yōu)處方的篩選

阿托伐他汀鈣處方中包括稀釋劑、粘合劑和潤滑劑，會對片劑的硬度硬度、脆碎度、崩解時限以及溶出度造成一定影響。因此對稀釋劑、粘合劑和潤滑劑比例進(jìn)行四因素三水平正交實(shí)驗(yàn)，按正交設(shè)計(jì)表安排處方、按“2.3”條制備工藝制備阿托伐他汀鈣，以溶解度綜合評分為評價指標(biāo)，篩選最佳處方。正交設(shè)計(jì)見表1，正交試驗(yàn)結(jié)果直觀分析見表2，正交試驗(yàn)結(jié)果方差分析見表3。

由方差分析結(jié)果可以得出，A、B、C、D四個因素對阿托伐他汀鈣片的釋放度均存在影響，其所引起影響程度的順序是B>A>C>D。

由表2和表3的結(jié)果可知，銀杏內(nèi)酯片的最佳工藝為A2B2C1D2。

處方確定為，主藥：阿托伐他汀鈣（以阿托伐他汀計(jì)）20mg;稀釋劑：微晶纖維素86mg，占處方組成6.7%。乳糖64mg，占處方組成21.3%。碳酸鈣88mg，占處方組成29.3%。羥丙基纖維素20mg，占處方組成6.7%;粘合劑：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉19mg，占處方組成6.3%;潤滑劑：硬脂酸鎂3mg，占處方組成1%;片芯重300mg;

2.5 阿托伐他汀鈣釋放度的測定

依據(jù)優(yōu)選處方A2B2C1D2，進(jìn)行連續(xù)3個批次驗(yàn)證，并3個批次片劑的釋放度進(jìn)行測定。測定方法依據(jù)中國藥典2010年版二部附錄XC第二法[5]，以900ml鹽酸溶液為溶出介質(zhì)，溫度35℃，轉(zhuǎn)速為50r/min，依據(jù)此法操作。于溶出5min，10min，15min，20min，30min，45min分鐘取溶液10mL，并依據(jù)中國藥典2010年版二部附錄ⅣA進(jìn)行紫外測定，紫外-可見分光光度法在244nm的吸收波長最大，此外，精密稱定阿托伐他汀鈣對照品適量，使用鹽酸介質(zhì)溶解，并且稀釋成每mL中約含10μg的溶液，使用上述方法進(jìn)行測定，并對每片阿托伐他汀鈣的溶出度進(jìn)行計(jì)算。溶出結(jié)果見表4，溶出曲線見圖1。

采用最優(yōu)工藝制備的三批阿托伐他汀鈣工藝穩(wěn)定，且批間均一性良好。

3 討論

阿托伐他汀鈣能夠使膽固醇水平明顯降低，進(jìn)而使心肌梗死或者腦卒中的發(fā)生概率顯著降低。而且，口服阿托伐他汀鈣片劑可以迅速吸收[6]。此外，阿托伐他汀鈣片進(jìn)行體外溶出時，15分鐘即可達(dá)到80%，屬于快速溶解[7]。并且有研究指出，該片劑能夠快速達(dá)到治療效果[8]。本研究以輝瑞公司的原研藥立普妥作為研究基礎(chǔ)，參立普妥的處方，其處方組成為微晶纖維素（、一水乳糖、羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、碳酸鈣、歐巴帶等。

本研究以該處方為基礎(chǔ)，對處方中稀釋劑、保護(hù)劑、崩解劑、潤滑劑等的用量進(jìn)行了正交工藝優(yōu)化，阿托伐他汀鈣（以阿托伐他汀計(jì)）;稀釋劑：微晶纖維素20mg，乳糖64mg，碳酸鈣88mg，羥丙基纖維素20mg，粘合劑：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉19mg，潤滑劑：硬脂酸鎂3mg，并且對該處方進(jìn)行了溶出測定，結(jié)果顯示，采用最優(yōu)工藝制備的三批阿托伐他汀鈣工藝穩(wěn)定，且批間均一性良好。可以確定該工藝穩(wěn)定。

綜上所述，經(jīng)過正交優(yōu)化確定的阿托伐他汀鈣制備工藝釋放效果良好，批間溶出穩(wěn)定，并且該工藝簡單易行。

參考文獻(xiàn)

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